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Nature子刊:揭示T细胞状态决定免疫检查点抑制剂是否有效

来源:本站原创 2019-08-12 23:05

2019年8月13日讯 /生物谷BIOON /——一项新的研究揭示了一种机制,该机制被认为可以解释为什么一些癌症对一种广泛使用的被称为"检查点抑制剂"或抗PD-1的免疫疗法没有反应。此外,科学家们表示,他们已经找到了解决这个问题的方法,为扩大可能受益于这种治疗的患者人数铺平了道路。

免疫疗法能够使人体自身的免疫系统攻击癌症,但目前还没有完全展现它的潜力。虽然这是癌症治疗的一个重大进展,但据估计,高达85%的接受检查点抑制剂治疗的癌症患者没有受益。

在近日发表在《Nature Immunology》的一项新研究中,乔治城大学伦巴狄综合癌症中心Loop免疫肿瘤学实验室主任Samir N. Khleif领导的一个研究小组发现在抗PD-1治疗之前处理免疫细胞(T细胞)试癌症对治疗产生反应的关键决定因素。

图片来源:Nature Immunology

Khleif解释说:"如果免疫细胞没有处于适当的激活状态,抗PD-1治疗会使这些T细胞进入功能失调、不可重新编程的状态,从而诱导对进一步免疫治疗的抵抗。"

为了防止免疫系统攻击正常细胞,身体有一种方法来保护这些细胞免受免疫攻击。癌细胞通常采用这种检查点系统,以抑制免疫监视,保护自己并生长。检查点抑制剂可以释放这些刹车。

这些抑制剂的目标分子(如位于T细胞表面的PD-1(程序性细胞死亡1)和存在于肿瘤细胞上并与PD-1结合的PDL-1 (pd配体1)分子)配对抑制了被称为(CD8+杀手)的T细胞的正常功能,否则这些T细胞就会攻击癌细胞。所以药物,以抗体的形式结合PD-1或PDL-1,来消除这种保护,允许T细胞识别和攻击肿瘤

Khleif说,我们已经知道,对检查点抑制剂反应更容易的肿瘤是那些已经有免疫系统参与的肿瘤,如黑色素瘤和表达大量突变的癌症。问题是为什么这些药物对免疫上"安静"的肿瘤不起作用。这一发现现在为这个问题提供了线索。

研究小组还找到了一种策略来克服这种对免疫疗法的耐药性。

"当我们第一次使用简单的疫苗激活T细胞,或移除功能失调的T细胞时,我们发现检查点抑制剂疗法效果更好,"Khleif说。

他补充说,临床试验已经在开发中,以在病人身上证实这些使用动物模型和病人肿瘤样本的发现。癌症疫苗是基于病人的特定肿瘤,正在探索的一种启动抗肿瘤免疫反应的方法--可以激活T细胞活性和增强PD-1抑制剂。

"过去,其中一些疫苗是在检查点免疫治疗后使用的。我们的发现表明,疫苗应该首先使用,或至少与抗PD-1治疗结合使用,"Khleif说。

通过检查来自几个临床试验的患者肿瘤样本,研究人员还发现了一个特征,可以识别哪些患者会具有产生耐药性的生物标记物。

Khleif说:"这可能为药物反应提供一种简单和成本效益预测方法。"(生物谷Bioon.com)

参考资料:

Vivek Verma et al. PD-1 blockade in subprimed CD8 cells induces dysfunctional PD-1+CD38hi cells and anti-PD-1 resistance, Nature Immunology (2019). DOI: 10.1038/s41590-019-0441-y
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