Nat Med：在动脉粥样硬化中，平滑肌细胞变身可阻止动脉斑块破裂
来源：本站原创 2019-08-12 12:48
2019年8月12日讯/生物谷BIOON/---为了保护他人而改变自己的身份，听起来像是漫画书里的“义务警员（vigilantes）”才会做的事情，但是，在一项新的研究中，来自美国斯坦福大学医学院的研究人员发现，动脉壁上的一组细胞正是这样做的。对于这些细胞而言，身份转变发生在一种称为动脉粥样硬化的疾病中。当动脉被脂肪、胆固醇和分子颗粒堆积在一起而形成的斑块堵塞时，这种疾病就发生了。相关研究结果发表
2019年8月12日讯/生物谷BIOON/---为了保护他人而改变自己的身份，听起来像是漫画书里的“义务警员（vigilantes）”才会做的事情，但是，在一项新的研究中，来自美国斯坦福大学医学院的研究人员发现，动脉壁上的一组细胞正是这样做的。对于这些细胞而言，身份转变发生在一种称为动脉粥样硬化的疾病中。当动脉被脂肪、胆固醇和分子颗粒堆积在一起而形成的斑块堵塞时，这种疾病就发生了。相关研究结果发表在2019年8月的Nature Medicine期刊上，论文标题为“Atheroprotective roles of smooth muscle cell phenotypic modulation and the TCF21 disease gene as revealed by single-cell analysis”。
论文通讯作者、斯坦福大学心血管医学教授Thomas Quertermous说道，“我们知道饮食不良和缺乏运动等因素会导致动脉粥样硬化。但是，从分子角度来说，人们并不知道这种疾病的进展情况，也并不知道如何阻止这种疾病。”他说，这项新研究朝着解决这个问题迈出了一大步。
斑块在形成动脉的组织层内而不是在血管自身内部生长，从而导致血管变窄。太多的斑块撕裂了组织，使得积聚的粘液充满血管内部。这导致血凝块，从而可能导致动脉阻塞并且经常导致心脏病发作。
在患有动脉粥样硬化的人体中，构成动脉壁的细胞发生转变并侵入包含斑块或病灶的部位，并形成称为纤维帽（fibrous cap）的物质，这种纤维帽的作用有点像一个盖子，防止斑块破裂进入动脉。如今，Quertermous和他的同事们描述了这些发生转变的细胞的身份，给出了关于斑块稳定性的关键见解，毕竟斑块稳定性决定了斑块破裂的可能性。这种纤维帽越坚固，斑块就越稳定，破裂的可能性就越小。
这些研究人员还鉴定出一个基因，它似乎是这些细胞发生转变的幕后推手。更重要的是，当他们研究了人群范围的基因组数据时，他们观察到在这个特定基因中具有更多活性的个人心脏病发作风险降低。
Quertermous说道，“从逻辑上讲，它更有意义---有助于形成纤维帽的细胞越多，阻止斑块破裂的作用就越强，因此心脏病发作的风险就越小。”
平滑肌细胞来救援
在健康的条件下，构成动脉壁的平滑肌细胞控制着血管的扩张和收缩以调节血流和血压。但是当动脉中的斑块开始形成时，平滑肌细胞开始迁移。
论文第一作者、斯坦福大学心血管医学讲师Robert Wirka博士说道，这些细胞实际上向斑块方向迁移。让保持平滑肌细胞身份的基因开始关闭，取而代之的是新的基因开启。就像克拉克-肯特（Clark Kent）变成超人一样，这些平滑肌细胞抛弃了它们的日常身份，变成了它们自己的一种英雄版本---纤维肌细胞（fibromyocyte），这种新的细胞版本类似于成纤维细胞，即一种以它在结缔组织和胶原蛋白产生中的作用而知名的细胞类型。这些纤维肌细胞随后在构成动脉斑块的胆固醇、脂肪和分子碎片上形成保护性的纤维帽。
Quertermous说道，“这有点像伤口结痂。只有在这种情况下，这种结痂还能让斑块保持稳定。”
科学家们已经知道平滑肌细胞在动脉粥样硬化期间会进行自我改造，但是在此之前尚不清楚它们的新身份究竟是什么。人们认为这些细胞可能具有有益的作用，但也猜测它们可以转变为功能失调的免疫细胞，从而促进炎症并使得病情恶化。
为了弄清这些平滑肌细胞的意图，Wirka、Quertermous及其同事们在小鼠中使用了一种称为谱系追踪的实验技术（lineage tracing），这种技术使得他们能够追踪特定细胞和来自这些细胞的细胞的下落。他们用一种特殊的化学物对小鼠的动脉平滑肌细胞进行标记，这种化学物在显微镜下让这些细胞发出红光。随后，在小鼠中诱导动脉粥样硬化后，他们检查动脉中是否有平滑肌细胞迁移的迹象。他们观察到一些红色标记的平滑肌细胞已从它们在动脉中的原始位置迁移到斑块中。
新的位置，新的名字
Wirka和Quertermous随后分析了动脉中的所有细胞，分析了免疫细胞、平滑肌细胞、纤维肌细胞等细胞的集合，并进行了基因表达分析，以了解哪些基因在每个细胞中“开启”。根据基因表达分析，迁移到斑块中的红色标记的平滑肌细胞呈现出新的外观。
Quertermous说道，“这些细胞呈现出一种交换：与平滑肌细胞相关的基因活性模式减少了，与纤维肌细胞相关的基因活性增加了。毫不怀疑，这些数据使得我们能够将斑块中的这些特定细胞表征为已变成纤维肌细胞的平滑肌细胞。”Wirka说道，值得注意的是，这些研究人员没有发现平滑肌细胞转变为斑块不稳定的免疫细胞的证据，这就解决了这个领域长期存在的一个问题。
接下来，Quertermous和Wirka使用一种计算机建模方法将小鼠生物学与人类相关联起来。他们从接受心脏移植的动脉粥样硬化患者身上采集了组织样本。他们使用与在小鼠组织中使用的相同的单细胞基因表达方法分析了来自人动脉的细胞。
利用来自人和小鼠动脉粥样硬化组织的数据，这种计算机建模方法准确地识别细胞类型，而与物种无关。重要的是，这些研究人员发现了人动脉中出现的同样现象：平滑肌细胞在人类疾病期间也转变为纤维肌细胞。
这种转变背后的基因
Quertermous和Wirka甚至更进了一步，鉴定出这个在动脉粥样硬化期间似乎驱动平滑肌细胞转变为纤维肌细胞的基因。在Quertermous的早期研究工作中，他发现了一个称为TCF21的特定基因与一个人患冠状动脉疾病的风险有关。
Quertermous说道，“一直以来，我的观点都认为TCF21在血管壁中被重新激活，并且是这种细胞类型转变的关键因素。”
因此，他在动脉粥样硬化的小鼠模型中测试了这一观点，让TCF21基因失去功能并观察这是否加剧这种疾病。他和Wirka观察到缺乏TCF21的小鼠在整体上形成的纤维肌细胞较少，斑块中的纤维肌细胞较少，纤维帽较不坚固。
Quertermous和Wirka表示，TCF21可能有助于指导他们采用新的冠状动脉疾病治疗方法。不过，他们表示，在朝着这个方向采取步骤之前，还需更多地了解TCF21以及它如何在分子水平上介导这种转变。Wirka说，“如今我们有充分的证据表明，平滑肌细胞转变为纤维肌细胞的能力对于预防临床上意义重大的冠状动脉疾病非常重要，不过这种转变的时机和程度可能也很重要。”（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Robert C. Wirka et al. Atheroprotective roles of smooth muscle cell phenotypic modulation and the TCF21 disease gene as revealed by single-cell analysis. Nature Medicine, 2019, doi:10.1038/s41591-019-0512-5.
2.Identity-shifting cells protect against rupture in atherosclerosis
https://medicalxpress.com/news/2019-07-identity-shifting-cells-rupture-atherosclerosis.html
动脉粥样硬化是一种影响心血管系统的疾病。如果动脉粥样硬化发生在冠状动脉，其结果可能是心绞痛，或在更糟的情况下是心脏病发作。图片来自Wikipedia/CC BY 3.0。
论文通讯作者、斯坦福大学心血管医学教授Thomas Quertermous说道，“我们知道饮食不良和缺乏运动等因素会导致动脉粥样硬化。但是，从分子角度来说，人们并不知道这种疾病的进展情况，也并不知道如何阻止这种疾病。”他说，这项新研究朝着解决这个问题迈出了一大步。
斑块在形成动脉的组织层内而不是在血管自身内部生长，从而导致血管变窄。太多的斑块撕裂了组织，使得积聚的粘液充满血管内部。这导致血凝块，从而可能导致动脉阻塞并且经常导致心脏病发作。
在患有动脉粥样硬化的人体中，构成动脉壁的细胞发生转变并侵入包含斑块或病灶的部位，并形成称为纤维帽（fibrous cap）的物质，这种纤维帽的作用有点像一个盖子，防止斑块破裂进入动脉。如今，Quertermous和他的同事们描述了这些发生转变的细胞的身份，给出了关于斑块稳定性的关键见解，毕竟斑块稳定性决定了斑块破裂的可能性。这种纤维帽越坚固，斑块就越稳定，破裂的可能性就越小。
这些研究人员还鉴定出一个基因，它似乎是这些细胞发生转变的幕后推手。更重要的是，当他们研究了人群范围的基因组数据时，他们观察到在这个特定基因中具有更多活性的个人心脏病发作风险降低。
Quertermous说道，“从逻辑上讲，它更有意义---有助于形成纤维帽的细胞越多，阻止斑块破裂的作用就越强，因此心脏病发作的风险就越小。”
平滑肌细胞来救援
在健康的条件下，构成动脉壁的平滑肌细胞控制着血管的扩张和收缩以调节血流和血压。但是当动脉中的斑块开始形成时，平滑肌细胞开始迁移。
论文第一作者、斯坦福大学心血管医学讲师Robert Wirka博士说道，这些细胞实际上向斑块方向迁移。让保持平滑肌细胞身份的基因开始关闭，取而代之的是新的基因开启。就像克拉克-肯特（Clark Kent）变成超人一样，这些平滑肌细胞抛弃了它们的日常身份，变成了它们自己的一种英雄版本---纤维肌细胞（fibromyocyte），这种新的细胞版本类似于成纤维细胞，即一种以它在结缔组织和胶原蛋白产生中的作用而知名的细胞类型。这些纤维肌细胞随后在构成动脉斑块的胆固醇、脂肪和分子碎片上形成保护性的纤维帽。
Quertermous说道，“这有点像伤口结痂。只有在这种情况下，这种结痂还能让斑块保持稳定。”
科学家们已经知道平滑肌细胞在动脉粥样硬化期间会进行自我改造，但是在此之前尚不清楚它们的新身份究竟是什么。人们认为这些细胞可能具有有益的作用，但也猜测它们可以转变为功能失调的免疫细胞，从而促进炎症并使得病情恶化。
为了弄清这些平滑肌细胞的意图，Wirka、Quertermous及其同事们在小鼠中使用了一种称为谱系追踪的实验技术（lineage tracing），这种技术使得他们能够追踪特定细胞和来自这些细胞的细胞的下落。他们用一种特殊的化学物对小鼠的动脉平滑肌细胞进行标记，这种化学物在显微镜下让这些细胞发出红光。随后，在小鼠中诱导动脉粥样硬化后，他们检查动脉中是否有平滑肌细胞迁移的迹象。他们观察到一些红色标记的平滑肌细胞已从它们在动脉中的原始位置迁移到斑块中。
新的位置，新的名字
Wirka和Quertermous随后分析了动脉中的所有细胞，分析了免疫细胞、平滑肌细胞、纤维肌细胞等细胞的集合，并进行了基因表达分析，以了解哪些基因在每个细胞中“开启”。根据基因表达分析，迁移到斑块中的红色标记的平滑肌细胞呈现出新的外观。
Quertermous说道，“这些细胞呈现出一种交换：与平滑肌细胞相关的基因活性模式减少了，与纤维肌细胞相关的基因活性增加了。毫不怀疑，这些数据使得我们能够将斑块中的这些特定细胞表征为已变成纤维肌细胞的平滑肌细胞。”Wirka说道，值得注意的是，这些研究人员没有发现平滑肌细胞转变为斑块不稳定的免疫细胞的证据，这就解决了这个领域长期存在的一个问题。
接下来，Quertermous和Wirka使用一种计算机建模方法将小鼠生物学与人类相关联起来。他们从接受心脏移植的动脉粥样硬化患者身上采集了组织样本。他们使用与在小鼠组织中使用的相同的单细胞基因表达方法分析了来自人动脉的细胞。
利用来自人和小鼠动脉粥样硬化组织的数据，这种计算机建模方法准确地识别细胞类型，而与物种无关。重要的是，这些研究人员发现了人动脉中出现的同样现象：平滑肌细胞在人类疾病期间也转变为纤维肌细胞。
这种转变背后的基因
Quertermous和Wirka甚至更进了一步，鉴定出这个在动脉粥样硬化期间似乎驱动平滑肌细胞转变为纤维肌细胞的基因。在Quertermous的早期研究工作中，他发现了一个称为TCF21的特定基因与一个人患冠状动脉疾病的风险有关。
Quertermous说道，“一直以来，我的观点都认为TCF21在血管壁中被重新激活，并且是这种细胞类型转变的关键因素。”
因此，他在动脉粥样硬化的小鼠模型中测试了这一观点，让TCF21基因失去功能并观察这是否加剧这种疾病。他和Wirka观察到缺乏TCF21的小鼠在整体上形成的纤维肌细胞较少，斑块中的纤维肌细胞较少，纤维帽较不坚固。
Quertermous和Wirka表示，TCF21可能有助于指导他们采用新的冠状动脉疾病治疗方法。不过，他们表示，在朝着这个方向采取步骤之前，还需更多地了解TCF21以及它如何在分子水平上介导这种转变。Wirka说，“如今我们有充分的证据表明，平滑肌细胞转变为纤维肌细胞的能力对于预防临床上意义重大的冠状动脉疾病非常重要，不过这种转变的时机和程度可能也很重要。”（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Robert C. Wirka et al. Atheroprotective roles of smooth muscle cell phenotypic modulation and the TCF21 disease gene as revealed by single-cell analysis. Nature Medicine, 2019, doi:10.1038/s41591-019-0512-5.
2.Identity-shifting cells protect against rupture in atherosclerosis
https://medicalxpress.com/news/2019-07-identity-shifting-cells-rupture-atherosclerosis.html
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