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Science子刊:靶向AVPR1A蛋白有望治疗去势抵抗性前列腺癌

来源:本站原创 2019-08-11 06:34

2019年8月11日讯/生物谷BIOON/---去势抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer, CRPC)是一种致命性的晚期前列腺癌形式。在CRPC中,肿瘤可以独立生长,不再需要雄激素受体(androgen receptor, AR)的外部刺激。因此,在雄激素剥夺疗法(androgen deprivation therapy, ADT)之后,CRPC会复发并且是无法治愈的。

在ADT治疗后的低雄激素环境中,重新激活AR信号会促进CRPC产生。这种AR活性通过多种机制发生,包括诸如VAV3之类的AR共激活因子的上调和诸如临床相关的AR-V7之类的组成性AR变体的表达。AR-V7缺乏配体结合结构域,与预后不良相关。
瑞考伐普坦(relcovaptan)化学结构式。

美国迈阿密大学的研究人员之前已发现VAV3增强AR-V7活性,从而促进CRPC进展。在一项新的研究中,这些研究人员通过分析剔除VAV3或AR-V7的CRPC细胞的基因表达谱,揭示出精氨酸血管加压素受体1a(arginine vasopressin receptor 1a, AVPR1A)是最常被下调的基因,这表明这种G蛋白偶联受体可能对CRPC至关重要。相关研究结果近期发表在Science Translational Medicine期刊上,论文标题为“Arginine vasopressin receptor 1a is a therapeutic target for castration-resistant prostate cancer”。

AVPR1A通常与维持血压和体液平衡有关。这些研究人员发现它能够有助于激活参与前列腺癌中去势抗性产生的信号通路。

对可公开获得的人类前列腺癌数据集的分析表明,AVPR1A在晚期前列腺癌中具有更高的拷贝数和增加的mRNA数量。剔除CRPC细胞中的AVPR1A可导致细胞增殖减少和细胞周期蛋白A下降。

相比之下,雄激素依赖性前列腺癌、AR阴性前列腺癌或非致瘤性前列腺上皮细胞具有检测不到的AVPR1A mRNA,因而受AVPR1A剔除的影响最小。在雄激素依赖性的前列腺癌细胞中AVPR1A的异位表达在体外和体内都可赋予去势抗性。

此外,用AVPR1A配体---精氨酸加压素(AVP)---处理CRPC细胞可激活ERK和CREB,即已知的前列腺癌进展的促进剂。一种临床安全的选择性AVPR1A拮抗剂,即瑞考伐普坦(relcovaptan),在模拟前列腺癌不同阶段的小鼠模型中阻止CRPC出现并减少CRPC的原位生长和骨转移生长。

基于这些临床前研究结果,AVPR1A拮抗剂是一种很有前景的CRPC治疗方法。(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Ning Zhao et al. Arginine vasopressin receptor 1a is a therapeutic target for castration-resistant prostate cancer. Science Translational Medicine, 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aaw4636.
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