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Nature:重磅!癌症新伎俩!癌细胞产生更多的Win,并让邻近的健康细胞产生更多的Lose,促进癌症生长

来源:本站原创 2019-07-28 08:31

2019年7月28日讯/生物谷BIOON/---癌细胞对人体的自然防御产生如此强大抵抗力的原因之一是它们实际上是人体细胞,因此它们具有先天的机制,不仅可以欺骗人体的防御和维护系统,而且甚至可以劫持它们。因此,发现癌细胞的全部伎俩是对抗癌症的关键。

在一项新的研究中,来自葡萄牙尚帕利莫未知技术研究中心的Eduardo Moreno、Rajan Gogna及其团队通过发现一种新的伎俩而在这个方向上迈出了重要的一步:一种他们称之为“健康指纹(fitness fingerprints)”的细胞竞争机制。相关研究结果于2019年7月24日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Flower isoforms promote competitive growth in cancer”。
图片来自CC0 Public Domain。

Moreno说道,“2010年,我们首次在模型动物黑腹果蝇中发现了这种‘健康指纹’机制。如今在这项新的研究中,我们能够证实它也存在于人体中,而且阻断它能够阻止人癌细胞生长。”

坏邻居

Moreno和他的团队发现,身体中的邻近细胞通过使用每个细胞在它的表面上展示的特殊标志物来不断评估彼此的健康水平。Moreno 解释道,“我们发现实际上存在两种类型的标志物:'Win'健康指纹,表示细胞年轻健康;'Lose'健康指纹,表示细胞老化或受损。如果一个细胞在健康水平上不如它的邻近细胞,那么这意味着它比它的邻近细胞具有更少的Win或者说更多的Lose,那么这些邻近细胞就会清除它,从而确保整个组织的健康和完整性。”

根据Moreno的说法,他的团队发现,这个过程对于正常发育、损伤后的组织再生和防止过早衰老很重要,但它也可能被劫持用于肿瘤生长。

“癌细胞利用这些健康指纹将自己伪装成高级健康的细胞,它们在它们的表面上具有比它们的健康的邻近细胞相对更多的Win健康指纹。这让这些正常的包围着癌细胞的细胞在相比之下看起来不那么健康了。通过这种方式,癌细胞欺骗了它们的健康的邻近细胞,导致它们的死亡,从而破坏阻止并为肿瘤扩张腾出空间。”

在Moreno团队在果蝇中鉴定出健康指纹时,人们并不知道这种细胞竞争机制是否在人类中是保守的,这是因为不同的动物可能使用不同的策略来检测不需要的细胞。事实上,Moreno怀疑这种机制可能不是保守的。

他指出,“健康指纹可能非常有用,但它们也具有显著的癌症风险,这是因为它们让肿瘤更具侵略性。这种权衡可能对于像果蝇这样的寿命较短的动物可以接受,但对于像人类这样的寿命较长的动物而言,这可能太冒险了。”然而,在对人癌细胞进行了一系列实验后,他们发现我们人类终究具有这种有利有弊的机制。

在人癌症中的健康指纹

为了确定人体细胞是否表达健康指纹以及它们是否与癌症有关,作为Moreno实验室的两名研究人员,Rajan Gogna和Esha Madan进行了一系列实验。他们首先确定了编码人类基因组中健康指纹的基因。一旦确定了这个基因,他们发现它实际上编码了四种不同类型的健康指纹:两种类型的Win健康指纹和两种类型的Lose健康指纹。

接下来,为了观察这些健康指纹是否影响癌症生长,Moreno团队分析了这四种类型的健康指纹在不同类型组织中的表达:恶性肿瘤(乳腺癌和结肠癌),良性肿瘤(乳腺瘤和结肠瘤),肿瘤附近组织和正常组织。

他们的分析揭示了几个惊人的发现:在正常组织中,Win的表达总体上相当稀少,并且Lose的表达甚至更低。相反,Win的表达在所有肿瘤中显著增加,而且在恶性肿瘤中的表达水平高于良性肿瘤

但是更令人担忧的是,肿瘤似乎正在将邻近组织所显示的健康水平转化为它们的优势:“与正常组织相比,肿瘤附近组织中的Lose表达明显更高。此外,相比于良性肿瘤周围的组织,恶性肿瘤附近的组织具有更高的Lose表达水平”,Gogna解释道,“事实上,进一步的统计学分析显示在癌症中的Win表达水平和邻近组织中的Lose表达水平在86.3%的时间里能够准确地预测癌症的恶性病变。”

有望开发出潜在疗法

Moreno团队的研究结果强烈表明,Win指纹在肿瘤中的高表达与周围组织中Lose指纹的高表达相关,这是肿瘤生长的先决条件。所以他们决定测试阻止这种机制的效果。为此,他们在小鼠体内植入人类肿瘤的移植物,并敲除(或取消)健康指纹的表达。

这种敲除取得的实验结果令人鼓舞:“我们发现这种操作显著减少了肿瘤的体积,这表明它降低了肿瘤对它的宿主组织的破坏力。然而,这种方法本身并不能消除癌细胞,仅会减缓它们的进展”,Madan解释道。

接下来,为了测试这种方法的全部治疗潜力,Moreno团队决定将阻断健康指纹表达与化疗相结合。Gogna说道,这种双管齐下的方法非常成功:“我们能够进一步减少肿瘤发生,在某些情况下完全消除肿瘤发生!”

根据Moreno的说法,这是基于好奇心的基础研究最终会对人类健康产生重要影响的另一个例子。“当我们开始研究果蝇中的细胞竞争时,我们将它作为一个基本的生物学问题来解决:组织如何消除有活力的次最优的细胞。从那里到潜在的癌症疗法似乎是一个几乎不可能的进展,但这正是研究发挥作用的地方;你从好奇心开始,了解事物的运作方式,有时,你会发现自己走上了通往潜在的新疗法的道路。”

接下来,Moreno团队计划更深入地研究这一机制,同时继续与临床医生合作在未来开发抗癌药物。他总结道,“这些研究结果非常令人鼓舞,但它们仍然是初步的,我们能够利用这些研究结果来帮助癌症患者可能需要几年时间。”(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

1.Esha Madan et al. Flower isoforms promote competitive growth in cancer. Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1429-3.

2.A new way to stop cancer cells from killing their healthy neighbors
https://medicalxpress.com/news/2019-07-cancer-cells-healthy-neighbors.html
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