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靶向细胞外的DNA或是防止癌症扩散的致命武器

来源:本站原创 2019-07-17 09:54

2019年7月17日讯 /生物谷BIOON /——无细胞DNA (cfDNA)是一种在血液中微量存在的DNA,它避免了酶的降解。由Ryushin Mizuta教授领导的东京理工大学的科学家们现在已经发现了cfDNA是如何产生的。他们还讨论了主要负责生成cfDNA的酶DNase1L3在防止肿瘤扩散中的应用。Mizuta教授说:"这项研究的结果是迈向令人兴奋的基因组医学新时代新阶段的重要一步。"

1994年,在癌症患者血液中的cfDNA中发现了一种著名的癌症相关基因RAS的突变。这引发了人们对cfDNA作为肿瘤诊断标志物的潜在应用的兴趣。从孕妇身上提取的胎儿cfDNA作为产前筛查的工具已经很受欢迎。在当今这个时代,鉴于基因组学的快速发展,使用cfDNA进行基因分析可能会彻底改变精确医学或"基因组医学"的时代。这基本上意味着一个人可以根据自己的基因组成量身定制药物。

图片来源:https://cn.bing.com

然而,直到现在,究竟是什么导致了cfDNA的产生还是一个悬而未决的问题。它是来自于身体中经历程序性死亡的细胞(凋亡),还是来自于因损伤或炎症而死亡的细胞(坏死)?涉及哪些DNA降解酶(称为"内切酶")?cfDNA是否比我们看到的还要复杂?由东京理工大学生物医学科学研究所的Mizuta教授领导的研究小组现在已经回答了所有这些问题。

在这项研究之前,这些科学家发现酶DNase1L3(也称为DNaseγ)会在坏死导致细胞DNA碎片:细胞膜时突然打破, 血液中的DNase1L3迅速降解细胞DNA成单个核小体(DNA包装的基本单位)。他们还发现,这种DNase1L3在在凋亡过程中的caspase激活的DNase (CAD;凋亡中的主要降解酶)后扮演着相应角色:CAD降解被称为"染色质"的初始完全包装的DNA,凋亡细胞被免疫系统中称为巨噬细胞的特殊"吞噬"细胞清除。然而,当一些细胞逃离这种清除过程时,它们会进入血液并经历"继发性"坏死,随后DNase1L3将DNA分解成核小体。

现在这个特别的研究中,研究人员使用转基因老鼠作为研究模型来确定产生cfDNA的酶。他们分别诱导正常小鼠、CAD缺陷小鼠、DNase1L3缺陷小鼠和CAD + DNase1L3双缺陷小鼠的凋亡和坏死。通过一种叫做电泳的技术,科学家们观察到,在细胞凋亡和坏死诱导的两组中,DNase1L3缺陷小鼠的血液中cfDNA的浓度远低于钙缺陷小鼠和正常小鼠的血液。有趣的是,CAD + DNase1L3双缺陷小鼠的血液中完全没有cfDNA的痕迹。因此,科学家们得出结论,在细胞凋亡过程中,DNase1L3作为CAD的"备份"酶,在将凝聚的染色质降解成片段(单个核小体)从而产生cfDNA的过程中起着至关重要的作用。在坏死中,DNaseIL3对于生成cfDNA是绝对必要的。

研究人员还检测了血液中DNase1L3和DNase1(另一种DNA降解酶)的活性,发现细胞凋亡和坏死都增加了DNase1L3和DNase1的活性。然而,即使在CAD + dnase1l3双缺陷小鼠中没有发现cfDNA,也能观察到DNase1活性。这证明了DNase1对cfDNA的生成并不是必需的。

研究人员随后阐明了DNase1L3的生理/医学重要性。Mizuta教授说:"因为这种酶主要由巨噬细胞产生,所以DNase1L3活性和炎症之间可能存在相关性。"

在感染或损伤后,一组被称为中性粒细胞的特殊免疫细胞释放出小的粘稠的染色质纤维,这是一种未降解的死细胞DNA。这些纤维被称为中性粒细胞细胞外陷阱(NET)。虽然它可以阻止有害细菌在血液中传播,但有时NET的释放会失控;这可能导致凝血或栓塞(血栓在血管内倒伏),这是一种潜在的致命疾病。Mizuta教授指出,DNase1L3可以将NET降解成cfDNA,从而用于治疗NET引起的血栓形成。

NET也被认为是肿瘤的"播种土壤"。血液中释放的肿瘤细胞可能会附着在NET上并在上面生长,然后扩散到其他器官。对此,Mizuta教授说,"因为DNase1L3可以降解NET并生成cfDNA,我们推测DNase1L3治疗可能也有助于预防肿瘤转移。我们现在正在进行实验来验证这一猜测。"

那么,更多关于cfDNA的研究能让人类的生命远离癌症吗?只有时间会证明一切……(生物谷Bioon.com)

参考资料:

Taiki Watanabe et al, Cell-free DNA in blood circulation is generated by DNase1L3 and caspase-activated DNase, Biochemical and Biophysical Research Communications (2019). DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.06.069
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