来源：本站原创 2019-07-16 10:37
2019年7月16日 讯 /生物谷BIOON/ --近些年来，尽管分子靶向性疗法在治疗疾病上取得了显著的成功，但药物耐受性的迅速增加成为了目前科学家们开发肺癌有效疗法的主要障碍；那么肺癌细胞到底是如何适应靶向性疗法的呢？这种适应性行为背后的分子机制又是什么呢？这种适应性的反应是否能被癌细胞记忆下来呢？回答这一系列问题或能帮助研究人员深入理解分子靶向疗法治疗过程中癌细胞药物耐受性的进化机制。
图片来源：medscape.com
近日，一项刊登在国际杂志Cell Reports上的研究报告中，来自中国科学院生物化学与细胞生物学研究所等机构的科学家们通过研究揭示了表观遗传学调节所介导的代谢重编程在促进肺癌抵抗分子靶向性疗法中的关键角色。研究者发现，低剂量的靶向性药物预处理会促进EGFR（表皮生长因子受体）突变的肺癌细胞适应随后的高剂量药物疗法，从而表现出一种短暂的药物耐受状态，而且低剂量药物的持续刺激会加强这种适应性的反应，最终会促进癌细胞对药物耐受性的发生。
诸如这种适应性的行为不仅发生在EGFR突变的肺癌中，而且存在于ALK重排的肺癌中，这就提示，这种现象或许并不仅限于一种肺癌类型中。此外，研究者还揭示了肺癌细胞这种适应性反应背后的分子机制，其主要涉及表观遗传学调节所介导的代谢重编程；在肺癌细胞适应药物疗法期间，细胞内组蛋白H3K9的甲基化水平会降低，同时会上调支链氨基酸氨基转移酶1（BCAT1）的表达，在这一过程中，BCAT1会产生更多的谷胱甘肽，从而有效消除靶向性疗法所产生的有害氧化性压力，最终就会促进癌细胞产生药物耐受性。
研究者对临床数据进行关联性分析后发现，肿瘤中BCAT1的高表达与药物治疗的不良反应相关，同时其还能预测患者治疗的不良预后；然而利用临床前小鼠模型进行研究后，研究者指出，将靶向性疗法与活性氧（ROS）诱导药物相结合或能有效克服肺癌的药物耐受性，这或许就为后期科学家们开发抵御肺癌药物耐受性提供了新的思路和希望。（生物谷Bioon.com）
原始出处：
Wang Y, Zhang J, Ren S, et al. Branched-Chain Amino Acid Metabolic Reprogramming Orchestrates Drug Resistance to EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors. Cell Rep. 2019 Jul 9;28(2):512-525.e6. doi: 10.1016/j.celrep.2019.06.026.
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