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Nature:FOXA1突变改变癌症表型及其细胞谱系分化

来源:本站原创 2019-06-29 15:53

2019年6月29日讯/生物谷BIOON/---转录因子FOXA1中的突变导致了前列腺癌中的一个独特部分,但是人们并不知道这些突变的功能性后果以及它们是否导致功能的获得或丧失。

在一项新的研究中,来自美国纪念斯隆-凯特林癌症中心、威尔康乃尔医学院、加州大学旧金山分校和加拿大GenomeDx生物科学公司(GenomeDx Bioscience)的研究人员通过对来自3086种人类前列腺癌的FOXA1突变景观进行注释,在FOXA1的叉头结构域(forkhead domain)中确定了两个热点:Wing2(约占所有突变的50%)和高度保守的DNA接触氨基酸残基R219(约占所有突变的5%)。Wing2突变在腺癌的各个阶段都能检测到,而R219突变在具有神经内分泌组织学特征的转移性肿瘤中富集。相关研究结果于2019年6月26日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“FOXA1 mutations alter pioneering activity, differentiation and prostate cancer phenotypes”。
图片来自Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1318-9。

对野生型FOXA1和14种FOXA1突变体的生物学特性开展的研究揭示出这些突变体在小鼠前列腺类器官增殖试验中发生了功能获得。这些突变体中的12种以及野生型FOXA1促进了一种增强的促管腔分化程序,而两种不同的R219突变体阻断了管腔分化并激活了一种间充质和神经内分泌转录程序。

对野生型FOXA1和代表性的Wing2和R219突变体进行ATAC-seq(Assay for Transposase Accessible Chromatin with high-throughput sequencing, 即通过高通量测序对转座酶可接近性染色质进行测定)进行测定,发现数千个基因组位点和FOXA1结合的暴露位点上的开放染色质发生显著的突变体特异性变化以及相关的基因增加表达。

值得注意的是,表达R219突变体的细胞中的ATAC-seq峰缺乏典型的核心FOXA1结合基序(GTAAAC/T),但富含相关的非典型基序(GTAAAG/A),这种非典型基序在报告基因测试中优先被R219突变体激活。

终上所述,FOXA1突变改变这种转录因子的前驱活性并干扰正常的管腔上皮分化程序,为谱系可塑性在癌症进展中的作用提供进一步支持。(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Elizabeth J. Adams et al. FOXA1 mutations alter pioneering activity, differentiation and prostate cancer phenotypes. Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1318-9.
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