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揭秘机体炎症发生的奥秘!特殊蛋白或为炎性小体的形成颁发执照!

来源:本站原创 2019-06-24 22:47

2019年6月25日 讯 /生物谷BIOON/ --炎症能帮助消除感染,但炎症过度会引发机体损伤,机体中诱发炎性免疫反应的感应蛋白往往需要被严格调控,当细胞处于危机过程中,某些细胞内的免疫感应蛋白能够检测到异常会发生改变的组分,细胞出现危机的标志有时候会在感染不存在的时候产生,因此细胞就需要特殊的机制来抑制蛋白质诱发不合适的炎性反应,一项发表在国际杂志Nature上的研究报告中,研究者Sharif等人进行了一项结构性的研究,调查了名为NLRP3的免疫感应蛋白,研究结果表明,名为NEK7的蛋白质能够扮演“许可证”的角色来促进蛋白质引发炎症反应。

图片来源:commons.wikimedia.org

当免疫感受器在细胞质中识别感染的标志时,其就会激活特殊蛋白的表达,从而导致炎性小体的装配,炎性小体下游功能区蛋白的激活可能会驱动炎症和细胞死亡的发生,不同类型炎性小体的形成依赖于所参与的感受器组分,特定的炎性小体会对高度特异性地诱导子产生反应,比如,哺乳动物细胞中含有感受器蛋白NLRC4的炎性小体就会对细菌鞭毛蛋白的存在产生反应。

哺乳动物细胞中存在的蛋白质似乎并不会诱发包含NLRC4的炎性小体的偶然形成,相比之下,当NLRP3识别细胞灾难的标志时,含有NLRP3的炎性小体就会被激活,这些细胞的灾难包括细胞质中钾离子的浓度极低、线粒体的功能异常等,诸如此类事件或许源于与感染不相关的组织损伤,而且在这些情况下NLRP3的激活往往被认为是引发诸如动脉粥样硬化等疾病的病因。

如今,科学家们普遍认为,含有NLRP3炎性小体的严格调控的形成分为两个步骤,第一步,NLRP3会被称之为TLRs的其它免疫感受蛋白所激活,TLRs能够检测微生物的组分,而这个启动步骤也分为两种方式,即NLRP3会经历修饰,比如添加磷酸基团或移除吸附的泛素化蛋白,而进一步的启动则是通过编码NLRP3的基因表达的增加来实现的,其能帮助增加NLRP3检测到任何异常的机会;第二步就是激活,炎性小体的激活会导致NLRP3蛋白的结合,从而形成盘状炎性小体复合物的一部分,这与NLR家族包含炎性小体的蛋白质具有一定的相似性,这种激活过程发生于细胞处于危机之中,但其中所涉及的生化和结构机制研究人员并不清楚。

图片来源:commons.wikimedia.org

长期以来,研究人员一直想通过研究确定NLRP3在形成炎性小体时的结构,从而阐明该蛋白质的功能,然而截至目前并没有取得任何重大进展,这可能是因为与NLRP3相互作用的未知蛋白配偶体在早期阶段发生了缺失。研究结果表明,对NLRP3信号非常必要的酶类NEK7或许就提供了缺失的一部分,在细胞分裂过程中,NEK7能够调节上述过程,比如核被膜结构的破碎,因此NEK7在炎性发生过程中或许扮演着一种分离的角色。包含NLRP3的炎性小体的形成或许并不会在细胞分裂过程中发生,因为NEK7并不能帮助炎性小体的装配,NEK7能够通过结合到LRR结构域上来调节NLRP3的信号,然而目前研究人员并不清楚为何NEK7和NLRP3之间的相互作用对于炎性小体的形成非常必要。

为了解决这一问题,研究者Sharif等人利用低温电子显微检查技术调查了与NEK7相互作用的人类NLRP3的结构,所得到的结构数据表明,NLRP3能与NEK7结合形成一种二聚体,其中NLRP3处于一种失活的构象,在这种状况下,NLRP3的LRR结构域会有一种分裂的半圆形状,而且NEK7的羧端结构域则位于LRR的内曲线上。

NLRP3还包括一种名为NACHT结构域的结构,在失活的NLRP3-NEK7复合体中,该结构域的结构与失活的NLRC4的NACHT结构域非常相似,此前研究结果表明,NLRC4的NACHT结构域会随着其过渡到活性构象而不断旋转,这种旋转激活的步骤就揭开了NACHT表面的部分结构,从而就能使得炎性小体的形成通过一种寡聚化的过程来实现,同时也能产生一种盘状的携带NLRC4的炎性小体,因此研究人员就能利用这些信息来模拟包含NLRP3炎性小体的假设构象。

图片来源:commons.wikimedia.org

在研究者Sharif及其同事构建的模型中,NLRP3的假设旋转激活并不会影响NEK7的结合,而且NEK7仍然能以一种与非活性结构相同的方式来适合NLRP3的LRR结构域,此外,研究者还发现,NEK7能够在炎性小体中与附近的NLRP3的LRR形成界面,在附近的NLRP3蛋白之间提供“桥梁”。形成这种界面的能力就表明,NEK7能够为NLRP3提供执照来形成炎性小体的一部分,而颁发执照这种事件并不依赖于启动和旋转激活两个步骤,因为在结构性研究中,研究人员并未包含能够启动或诱发旋转激活的分子,相关研究结果揭示了包含NLRP3的炎性小体被调节的机制,而且NLRP3的寡聚化也需要NKE7的执照,结合早期研究的结果来看,该许可证很有可能在细胞分裂过程中被吊销了。

当考虑到含有NLRC4的炎性小体的结构时,NEK7在包含NLRP3的炎性小体的功能非常有趣,NLRC4中LRR的结构域要比NLRP3中LRR的结构域要长,而且其会直接与炎性小体中附近的NLRC4蛋白的LRR结构域直接相互接触,在含有NLRP3的炎性小体中,NEK7能通过直接与附近LRR相互接触来完成类似的连接功能,这或许就能解释为何包含NLRP3的炎性小体需要NEK7执照,而含有NLRC4的炎性小体则不需要NEK7执照。

许多关于含有NLRP3的炎性小体的调节机制目前研究人员并不清楚,或许后期的结构性研究能够揭示NLRP3的修饰如何完成初始的启动步骤。最后研究者表示,目前他们仍然不知道所有问题中最重要的答案,比如NLRP3与未知细胞因子之间如何发现相互作用来导致炎性小体的形成,或许是细胞分裂期间NEK7执照会被撤销能够提供一定的线索。如果NLRP3的不适当激活在细胞分裂期间发生的话,那么拥有NEK7执照(许可)的步骤或许就能帮助抵御潜在的问题,因此我们可以试想一下,被NLRP3检测到的细胞灾难类型也会发生在细胞分裂的过程中,而且是以一种受控的方式来发生的。(生物谷Bioon.com)

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