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Nature:酶Cas13通过让宿主细菌进入休眠来阻止病毒增殖

来源:本站原创 2019-06-09 07:34

2019年6月9日讯/生物谷BIOON/---不能杀死细菌的东西让细菌变得更强大。一种被细菌用来对抗病毒的酶不仅靶向这种病毒,还靶向细菌本身。这种酶让细菌进入休眠状态,使得它成为病毒不适宜增殖的地方。在一项新的研究中,来自美国洛克菲勒大学的研究人员报道这可保护细菌免受突破其他免疫防御的突变病毒的侵害。相关研究结果近期发表在Nature期刊上,论文标题为“Cas13-induced cellular dormancy prevents the rise of CRISPR-resistant bacteriophage”。
图片来自HHMI BioInteractive, CRISPR-Cas 9 Mechanism & Applications。

论文通讯作者、洛克菲勒大学霍华德休斯医学研究所分子生物学家Luciano Marraffini说,解除宿主细胞的武装或者杀死宿主细胞是一种常见的免疫系统策略,但是这项新的研究首次证实它可用于细菌CRISPR防御。

这种称为Cas13的酶于2015年被发现,是一个包括Cas9在内的蛋白家族中的一员,其中Cas9是一种以其在基因编辑中的作用而闻名的酶。比如,在流行的基因编辑工具CRISPR中,科学家们使用Cas9插入或修饰特定基因。在自然界中,Cas蛋白是细菌免疫系统的关键部分。它们通过切割入侵者的DNA或RNA来让感染细菌的病毒(即噬菌体)失效。

科学家们已知道Cas13在这个蛋白家族中有点奇怪。如果Cas9是一把手术刀,那么Cas13更像是一把弯刀。它切割特定的靶向位置,但是也会大肆进行脱靶切割。与大多数Cas蛋白不同的是,它能够切割RNA,但不能切割DNA。

论文第一作者、洛克菲勒大学细菌学实验室的Alexander Meeske说道,“Cas13已经成为一种非常强大的诊断工具。”人们能够利用它快速地鉴别患者血液中的病毒,甚至是那些以非常低水平存在的病毒。他说,“我们并不知道的是Cas13的行为如何影响细菌免疫力。”
图片来自Jasu Hu。

如今,他和他的同事们发现Cas13看似随意的切割是一种有价值的细菌防御工具。虽然大多数Cas酶通过阻止病毒增殖来保护细菌,但是Cas13让细菌宿主本身不再发挥功能,即进入休眠状态。

这很重要,这是因为病毒很容易逃避CRISPR系统---仅仅Cas酶靶向的基因组区域发生单个基因突变就能够让病毒对免疫系统不可见。这些研究人员发现Cas13能够捕获那些潜在的“逃逸”病毒。

首先,Meeske和他的同事们分析了Cas13如何影响RNA。他们发现,这种酶广泛地切割RNA,分解病毒和宿主细胞产生的RNA。即使Cas13切割了病毒完全可以丢弃的RNA区域,病毒仍然无法增殖。这表明宿主细胞以某种方式关闭病毒增殖。

当Meeske随后设计出Cas13无法识别的突变病毒时,这些病毒在李斯特菌细菌内大量增殖。但是,一起添加正常的未发生突变的病毒和发生突变的病毒实际上保护了这些细菌细胞免受病毒感染---它们让Cas13开动马力并切割细胞中的所有RNA。他说,“这是如此违反直觉和令人惊讶!”

在没有RNA的情形下,这些细菌细胞就不能继续生长和发挥功能。在不能发挥功能的细菌细胞中,突变病毒也无法增殖。

Meeske说,目前还不清楚细菌细胞是否可以从这种休眠状态中恢复过来,或者它们是否最终会死亡。但是通过阻止病毒复制,这些细菌细胞保护更大的细菌群体免受病毒威胁。(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Alexander J. Meeske et al, Cas13-induced cellular dormancy prevents the rise of CRISPR-resistant bacteriophage, Nature (2019). DOI: 10.1038/s41586-019-1257-5.
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