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Nat Commun:研究人员发现基因组的三维结构是如何调控细胞分化的

来源:本站原创 2019-05-31 23:30

2019年5月31日讯 /生物谷BIOON /——明尼苏达大学医学院的一项新研究阐明了在骨骼肌形成之初,基因组的三维结构是如何被调控的。虽然基因组的DNA序列是一个线性的代码,就像一个很长的句子,但实际的DNA分子在三维空间中扭曲和折叠,其中一些序列彼此距离较远,但却在空间中物理上彼此接近。这些三维相互作用被认为可以使结合DNA的蛋白质调节离它们结合位置很远的基因的活动。

图片来源:Nature Communications

刚刚发表在《Nature Communications》杂志的一篇文章中,副教授Alessandro Magli博士、医学教授Rita Perlingeiro博士和他的同事们研究了其中一个DNA结合蛋白质Pax3的活性,这个蛋白质对骨骼肌的发展至关重要。他们发现在Pax3结合的DNA序列和Pax3调控的肌肉特异性基因之间形成了大的环状结构,这对肌肉的发育非常重要。

此前,同一个研究小组绘制了Pax3在中胚层细胞基因组中结合的所有位点的图谱。中胚层细胞是一种胚胎组织,具有形成肌肉的能力。他们发现当Pax3与DNA结合时,它会在局部区域打开并放松DNA分子的包装。在目前的研究中,他们发现,Pax3蛋白随后会引入一种叫做Ldb1的桥接分子,通过在Pax3蛋白和它所调控的远端基因之间架起一座桥梁,使得远端序列之间形成三维环。

为了证明Ldb1对基因组结构变化的影响,Magli表示他们使用了一种基因技巧,因为他们强迫招募Ldb1,而Pax3通常通过创建一个Pax3-Ldb1嵌合体与基因组结合。他们还表明,在缺乏Ldb1的情况下,小鼠胚胎中不能正常形成肌肉。

马格里说:"总的来说,我们证明Pax3除了调控染色质结构外,还操纵着肌原性增强子的激活。肌原性增强子是对基因表达具有重要调控功能的基因组DNA片段。"

有证据表明,DNA分子环(也被称为染色质结构)的变化可以导致遗传疾病和癌症。Magli说:"通过研究染色质结构在细胞核内是如何调控的,我们将更好地了解正常和病理过程,并有可能发现治疗癌症等疾病的新靶点。"

Perlingeiro说:"这两篇论文都很好地说明了多能干细胞是研究细胞命运和分析转录调控的宝贵工具。"

未来还有更多的工作要做,还有更多的问题需要回答。Magli的目标之一是通过确定引起染色质结构变化的信号,并利用这些信息有效地生成骨骼肌再生细胞,用于治疗肌肉营养不良等疾病。(生物谷Bioon.com)

参考资料:

Alessandro Magli et al. Pax3 cooperates with Ldb1 to direct local chromosome architecture during myogenic lineage specification, Nature Communications (2019). DOI: 10.1038/s41467-019-10318-6
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