Science：三个基因的联合突变会导致致命性心脏病发生
来源：本站原创 2019-05-31 21:58
2019年6月1日 讯 /生物谷BIOON/ --高达1％的婴儿会受到先天性心脏病的影响，受影响的婴儿可能需要多次手术，终身服药或心脏移植手术等治疗。在许多患者中，先天性心脏病的确切原因尚不清楚。虽然越来越清楚这些心脏缺陷可能是由基因突变引起的，但尚不清楚哪些基因参与其中以及它们如何相互作用。人类基因组项目允许科学家识别由单个基因的严重突变引起的一些罕见疾病病例，但科学家们认为，更常见的疾病形式可
2019年6月1日 讯 /生物谷BIOON/ --高达1％的婴儿会受到先天性心脏病的影响，受影响的婴儿可能需要多次手术，终身服药或心脏移植手术等治疗。在许多患者中，先天性心脏病的确切原因尚不清楚。虽然越来越清楚这些心脏缺陷可能是由基因突变引起的，但尚不清楚哪些基因参与其中以及它们如何相互作用。
人类基因组项目允许科学家识别由单个基因的严重突变引起的一些罕见疾病病例，但科学家们认为，更常见的疾病形式可能是多种微妙的基因突变相结合的结果。然而，直到现在，这种人类疾病概念的实验证据仍然难以捉摸。
在5月31日发表在《Science》杂志上的一篇论文中，科学家证明，在一个家庭中遗传的三个微妙遗传变异，导致多个兄弟姐妹在很小的时候患心脏病。
“鉴于儿童疾病的严重程度以及其中一位父母患有无症状的这一事实，我们怀疑儿童的病情是由母亲和父亲的基因组合引起的，”作者说道。
为了验证这一理论，研究人员对该家族的基因组进行了测序，发现父亲在两个基因MKL2和MYH7中发生了突变，使他处于患心脏病的风险中。在我们的基因组中通常有两个拷贝的每个基因，在这种情况下，只有一个拷贝的MKL2和MYH7被突变，导致数百个氨基酸中只有一个发生变化。这三个孩子不仅从父亲那里继承了这两种突变，而且还从母亲那里继承了第三个突变——NKX2-5基因的突变。这种突变也只影响了一种氨基酸，并且在没有心脏病的一般人群中有报道。但是孩子们还共享了许多其他共同的遗传变异，所以是否只改变这三个基因的一个拷贝足以引起疾病的发生仍然是一个悬而未决的问题。
使用CRISPR基因组编辑，作者在小鼠的每个基因的一个拷贝上创建了完全相同的突变。只携带父亲的两个变种或母亲变种的一个副本的小鼠没有表现出任何心脏病的迹象。值得注意的是，具有所有三种变体的小鼠显示出模仿儿童中观察到的心脏缺陷。与人类疾病类似，不仅损害了心脏的结构和功能，而且还改变了心脏和冠状动脉血管发育所必需的数百种其他基因的表达。
“我们的研究结果表明，遗传自母亲的基因加剧了父亲基因引起的问题，导致儿童患心脏病的形式更为严重，”作者说道。在最后一步中，研究人员从每个家庭成员中产生诱导多能干细胞，然后将干细胞转变为心脏跳动细胞。携带所有三种突变的儿童细胞显示出疾病的迹象，而父母的细胞却没有。
“这项工作最终提供了一个实验证据，证明修饰基因如何起作用以影响人类的疾病过程，以及多个基因如何协同工作以引起人类疾病。它指出了一种方法，你可以根据它与之相结合的方式在基因中做出更好或更差的突变。这一发现为识别疾病的遗传修饰因子并将其用作开发新疗法的靶标打开了大门。”（生物谷Bioon.com）
资讯出处：Combination of three gene mutations results in deadly human heart disease
原始出处：C.A. Gifford el al., "Oligogenic inheritance of a human heart disease involving a genetic modifier," Science (2019). science.sciencemag.org/cgi/doi … 1126/science.aat5056
人类基因组项目允许科学家识别由单个基因的严重突变引起的一些罕见疾病病例，但科学家们认为，更常见的疾病形式可能是多种微妙的基因突变相结合的结果。然而，直到现在，这种人类疾病概念的实验证据仍然难以捉摸。
在5月31日发表在《Science》杂志上的一篇论文中，科学家证明，在一个家庭中遗传的三个微妙遗传变异，导致多个兄弟姐妹在很小的时候患心脏病。
（图片来源：Lauren Bayless, Gladstone Institutes）
“鉴于儿童疾病的严重程度以及其中一位父母患有无症状的这一事实，我们怀疑儿童的病情是由母亲和父亲的基因组合引起的，”作者说道。
为了验证这一理论，研究人员对该家族的基因组进行了测序，发现父亲在两个基因MKL2和MYH7中发生了突变，使他处于患心脏病的风险中。在我们的基因组中通常有两个拷贝的每个基因，在这种情况下，只有一个拷贝的MKL2和MYH7被突变，导致数百个氨基酸中只有一个发生变化。这三个孩子不仅从父亲那里继承了这两种突变，而且还从母亲那里继承了第三个突变——NKX2-5基因的突变。这种突变也只影响了一种氨基酸，并且在没有心脏病的一般人群中有报道。但是孩子们还共享了许多其他共同的遗传变异，所以是否只改变这三个基因的一个拷贝足以引起疾病的发生仍然是一个悬而未决的问题。
使用CRISPR基因组编辑，作者在小鼠的每个基因的一个拷贝上创建了完全相同的突变。只携带父亲的两个变种或母亲变种的一个副本的小鼠没有表现出任何心脏病的迹象。值得注意的是，具有所有三种变体的小鼠显示出模仿儿童中观察到的心脏缺陷。与人类疾病类似，不仅损害了心脏的结构和功能，而且还改变了心脏和冠状动脉血管发育所必需的数百种其他基因的表达。
“我们的研究结果表明，遗传自母亲的基因加剧了父亲基因引起的问题，导致儿童患心脏病的形式更为严重，”作者说道。在最后一步中，研究人员从每个家庭成员中产生诱导多能干细胞，然后将干细胞转变为心脏跳动细胞。携带所有三种突变的儿童细胞显示出疾病的迹象，而父母的细胞却没有。
“这项工作最终提供了一个实验证据，证明修饰基因如何起作用以影响人类的疾病过程，以及多个基因如何协同工作以引起人类疾病。它指出了一种方法，你可以根据它与之相结合的方式在基因中做出更好或更差的突变。这一发现为识别疾病的遗传修饰因子并将其用作开发新疗法的靶标打开了大门。”（生物谷Bioon.com）
资讯出处：Combination of three gene mutations results in deadly human heart disease
原始出处：C.A. Gifford el al., "Oligogenic inheritance of a human heart disease involving a genetic modifier," Science (2019). science.sciencemag.org/cgi/doi … 1126/science.aat5056
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