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李平伟团队今日《自然》发文 揭示DNA免疫详细分子机制

来源:学术经纬 2019-05-23 12:12

 

今日,来自德州农工大学( Texas A&M University)的李平伟教授团队在《自然》杂志上在线发表了一篇最新研究论文,揭示了关于DNA免疫的一个详细分子机制。这个发现有望为自身免疫疾病和炎症疾病带来新的治疗思路。

我们知道,来自细菌和病毒的核酸会在细胞内引起强烈的免疫反应。那么,细胞是如何检测这些来自病原体的核酸的呢?大量研究表明,这个过程离不开环形GMP-AMP合成酶(cGAS)的参与。它能在细胞内感知双链DNA的存在,并催化合成环形GMP-AMP(cGAMP)。这种新合成的分子会通过STING-TBK1-IRF-3信号通路,诱导1类干扰素的产生。

可以看到,cGAMP与STING的结合,以及STING后续对TBK1的激活,是这条信号通路的启动关键。然而对于这一关键步骤的具体分子机制,我们还知之甚少,这也正是本研究的突破所在。

具体来看,李平伟教授团队首先确认STING蛋白在C端的9个残基对其结合TBK1,介导信号通路的功能起到了重要的作用。进一步的研究发现,其C端尾部包含的PLPLRT/SD模体(motif)介导了TBK1的招募和激活。

为了更好地理解其作用机理,研究团队获得了STING与TBK1相结合的晶体结构,确认PLPLRT/SD模体的确能够与TBK1双聚体结合,而一旦其结合位点发生突变,就会影响到STING信号通路的功能。此外,研究人员们还发现全长STING蛋白在与cGAMP结合后,会出现寡聚化的现象,这对于STING信号通路的激活,同样是不可缺少的一步。

基于这些发现,这支研究团队在论文最后提出了一个STING信号通路的精细分子模型:首先,与cGAMP的结合使得STING出现寡聚化;其次,TBK1被STING寡聚体尾部的PLPLRT/SD模体所招募,并被激活;随后,被激活的TBK1会对PLPLRT/SD模体进行磷酸化,促进后续更多TBK1的招募和激活;此外,磷酸化的STING也有助于进一步招募IRF-3,使得后者也能被激活。

研究人员称,这一研究提供了一个结构框架,有助于为开发新型疗法带来全新的思路,抑制STING相关的自身免疫疾病和炎症。(生物谷Bioon.com)

 

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