Science子刊：科学家发现介导癌细胞关键生命活动的蛋白质

2019年5月8日讯 /生物谷BIOON /——蛋白质是生命的组成部分——在细胞内，蛋白质结合成大型的大分子复合物，即蛋白质的联合体，它们相互协作以完成特定的功能。大量的癌症研究集中在寻找这些蛋白质复合物的抑制剂。像mTOR和ATR这样的激酶，以及像端粒酶这样在肿瘤中过度表达的酶，都属于这类复合物。

有一些蛋白质(称为伴侣蛋白和共同伴侣蛋白)的功能是在细胞内构建这些蛋白质复合物，而抑制这种组装过程正在作为一种抗癌策略被研究。我们可以把激酶和酶，如mTOR, ATR或端粒酶比作正在建设中的建筑，而伴侣蛋白(如HSP90)和共同伴侣蛋白(如R2TP)就是建设的机器。

图片来源：Science Advances 

目前的证据表明，靶向RUVBL1-RUVBL2具有治疗癌症的潜力。RUVBL1-RUVBL2是伴随R2TP的能量引擎。这使得西班牙国家癌症研究中心(CNIO) DNA损伤反应研究小组的研究人员使用强大的冷冻电子显微镜工具来确定调控RUVBL1和RUVBL2的机制，这项研究发表在《Science Advances》杂志上。

如前所述，DNA损伤反应中的大分子复合物研究小组采用低温电子显微镜测定了R2TP的高分辨率结构。在这项研究中，CNIO的研究人员观察了细胞是如何设计R2TP使伴侣蛋白HSP90与它所作用的蛋白接触的。R2TP复合物有一个能量引擎，一个由ATP酶RUVBL1和RUVBL2组成的环，可以利用ATP水解释放的能量生成ADP。在这个能量产生机制中，ATP酶捕获细胞内的ATP，并不断释放ADP作为废物和能量。

科学家们发现，在RUVBL1和RUVBL2形成的环中，ATP结合位点的通路被完全阻断，ATP或ADP滞留在环内，从而阻碍了能量的交换和电机的工作。问题是，如何利用组装蛋白质复合物所需的能量? 

通过在低温电子显微镜下观察R2TP系统，研究人员找到了答案:“我们在RUVBL2中发现了一个区域，它作为一个控制ATP和ADP进入蛋白质的通道;这个过程需要使用ATP提供的能量。调节这个门的开启的关键是ATPase RUVBL2和mTOR组装所需的R2TP组件之间的相互作用。”

研究蛋白质的结构和动力学，也就是理解蛋白质之间的相互作用是生物功能所必需的，一直是非常具有挑战性的，无论是实验观察还是计算方法。然而，利用低温电子显微镜研究蛋白质和大分子复合物是CNIO结构生物学项目的重点之一，正如几个月前在《Nature》杂志上提到的那样，它正在彻底改变我们观察和理解蛋白质如何工作的方式。

全面了解决定大分子复合物如何构建的过程，有助于发现基于抑制蛋白组装的新型癌症治疗策略。几项研究表明，抑制RUVBL1-RUVBL2 ATP酶在癌症治疗中具有治疗潜力。

最近由CNIO的Llorca领导的团队与英国苏塞克斯大学的Laurence H. Pearl团队合作进行的这项发表在《Science Advances》杂志上的研究，将有助于加速这一领域的进展。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Oscar Llorca et al.Structural mechanism for regulation of the AAA-ATPases RUVBL1-RUVBL2 in the R2TP co-chaperone revealed by cryo-EM" Science Advances (2019). DOI: 10.1126/sciadv.aaw1616