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科学家发现ALOX12对p53依赖的肿瘤抑制至关重要

来源:科技部 2019-05-05 12:34

 

近日,哥伦比亚大学科研人员在Nature Cell Biology上发表了题为“ALOX12 is required for p53-mediated tumour suppression through a distinct ferroptosis pathway”的文章,发现ALOX12通过调控一个独特的“铁死亡(ferroptosis)”通路,促进p53介导的肿瘤抑制。

铁死亡是近年来发现的一种由铁依赖的氧化损伤引起的细胞死亡模式,是一种受调控的坏死过程。铁死亡是由于膜脂修复酶——谷胱甘肽过氧化物酶(GPX4)失效,造成膜脂上活性氧自由基(ROS)的积累所致,而这一积累过程需要铁离子的参与。在本研究中,科研人员发现p53的激活可以调节铁死亡过程,而对GPX4的功能无明显影响。在异种移植模型中,花生四烯酸-12-脂加氧酶(ALOX12)的失活降低了p53介导的铁死亡,并消除了p53依赖的肿瘤生长抑制,这表明ALOX12对p53介导的铁死亡至关重要。ALOX12基因位于人类染色体17p13.1上,这是人类癌症中单等位基因缺失的一个热点。一个ALOX12等位基因的缺失足以加速Eμ-Myc淋巴瘤模型的肿瘤发生。此外,人类癌症中的ALOX12的错义突变会导致其氧化多不饱和脂肪酸和诱导p53介导的铁死亡的功能下降。值得注意的是,ALOX12对于由erastin或GPX4抑制剂诱导的铁死亡是非必需的;相反,长链脂酰辅酶A合成酶4(ACSL4)对于GPX4抑制剂引起的铁死亡是必需的,而对于p53介导的铁死亡则是非必需的。该研究确定了一种ALOx12介导的、非ACSL4依赖的铁死亡通路,这一通路对p53依赖的肿瘤抑制至关重要,为抗肿瘤药物研发提供了新思路。(生物谷Bioon.com)

 

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