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Gene&Dev: 新研究揭示ATDC对于恶性胰腺癌发生的影响

来源:本站原创 2019-05-05 08:45

2019年5月5日 讯 /生物谷BIOON/ --一项新的研究发现,一种名为ATDC的基因对于胰腺癌的发展具有重要的作用。

在5月2日在线发表于Genes&Development杂志的一项研究揭示了这种致癌原因,以及ATDC在胰腺癌形成中的作用。

“我们发现在胰腺细胞中删除ATDC基因导致了小鼠模型中观察到肿瘤的形成”通讯作者Diane Simeone博士说道:“我们认为这种突变可以减缓癌症的发展。”


(图片来源:Www.pixabay.com)

该研究的重点是胰腺中的腺泡细胞,它通过合作管道网络分泌消化酶进入小肠。这些相同的消化酶可使该组织受到低水平的损伤。作为回应,腺泡细胞已经进化为易于切换回类似于其高生长祖先的干细胞类型,这是它们与胰管细胞共有的特征。

研究人员表示,这种再生能力是有代价的,因为这些细胞在获得随机DNA变化时容易发生癌变,包括已知可导致90%以上胰腺癌侵袭性生长的KRAS基因。

具体地,已知应激的腺泡细胞暂时经历腺泡 - 导管化生或ADM,向原始细胞类型重新供应细胞的步骤。这为第二次转变为胰腺上皮内瘤变(PanIN)奠定了基础,其中细胞在正常对照下不再增殖。

在目前的研究中,研究人员发现当存在ATDC基因时,突变体KRAS和其他遗传异常在100%的研究小鼠中诱发侵袭性胰腺癌,但是没有相同的癌症倾向小鼠缺乏该基因。 ATDC“敲除”小鼠中的腺泡细胞也没有经历ADM或转化为PanIN。

为了更好地了解胰腺癌形成的早期步骤,研究小组通过用天竺葵素(一种损害胰腺组织的信号蛋白片段)处理它们来人工引起小鼠胰腺炎。 ATDC基因表达在损伤后没有立即上升,但在几天后增加,并且与腺泡细胞遗传重编程为导管细胞前体所需的时间范围一致。

进一步的实验证实,ATDC的表达触发了β-连环蛋白,这是一种细胞信号蛋白,在接受正确的触发后,会激活包含SOX9的基因。早期的研究将SOX9与导管干细胞的发展和PDA中的侵袭性生长联系起来。与这项工作一致,目前的研究发现缺乏ATDC的细胞不能成为癌细胞是由于它们不能诱导SOX9表达。

作者还检测了来自12个人胰腺组织样本的ADM病变中的ATDC表达。研究小组发现它在人类ADM病变中与β-连环蛋白和SOX9一起更活跃,并且在ADM转变为人胰腺导管腺癌期间其活化进一步增加。

Simeone说,研究结果将ATDC,β连环蛋白,SOX9及其信号传导分子确定为设计新的治疗方法和胰腺癌预防策略的潜在目标。(生物谷Bioon.com)

资讯出处:Removal of gene completely prevents development of aggressive pancreatic cancer in mice

原始出处:Lidong Wang et al. ATDC is required for the initiation of KRAS-induced pancreatic tumorigenesis. Genes & Development, 2019; DOI: 10.1101/gad.323303.118

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