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Cancer Cell:线粒体中发现新的癌症治疗靶点,有望治疗血癌

来源:本站原创 2019-05-04 13:21

2019年5月4日讯 /生物谷BIOON /——德克萨斯大学安德森癌症中心的一项研究确定了癌细胞的一个新的治疗靶点,并解释了名为imipridones的新型抗癌药物是如何通过诱导血癌(如急性髓系白血病(AML)和套细胞淋巴瘤)中的癌细胞死亡而发挥作用的。

该研究揭示了线粒体中的一个靶点,称为酪蛋白水解蛋白酶P (caseinolytic protease P,ClpP),它在激活时分解线粒体内的蛋白质,这一过程被称为线粒体蛋白水解。一种名为imipridones的新型抗癌药物被证明可以激活ClpP,并通过线粒体蛋白水解导致癌细胞死亡。


图片来源:http://cn.bing.com

不管常见的肿瘤抑制因子p53以何种形式存在,ONC201和Onc212这两种药物都能发挥作用。这项研究由医学博士、白血病教授Michael Andreeff和白血病助理教授Jo Ishizawa博士一起领导完成,研究成果发表在5月2日的《Cancer Cell》上。

“尽管存在新开发的靶向药物,大多数血液恶性肿瘤和实体肿瘤仍然无法治愈。这基本上包括所有p53突变的患者,” Andreeff说道。“因此,迫切需要具有新型作用机制的抗肿瘤药物,我们的发现支持了临床开发imipridones和其他ClpP激活剂治疗人类癌症。”

通过体外和体内模型,研究团队证明敲除ClpP或过表达失活的ClpP会诱导癌细胞对ONC201和ONC212完全耐药,这表明ClpP的激活对药物引起的细胞死亡至关重要。通过广泛的晶体学研究,该团队确定了药物在ClpP上的确切结合位点和结合模式,并展示了它们如何增加蛋白酶活性。

虽然ONC201还处于治疗急性髓系白血病和其他癌症的早期临床试验阶段,其临床前疗效已在众多癌症模型中得到证实,但其成功背后的直接目标仍难以确定。ONC212已经进行了临床前毒理学研究,研究人员计划在不久的将来进行临床试验

Ishizawa表示:“原发性AML病例中从未报道过ClpP的缺失或突变,这表明ClpP可能是AML分子和细胞遗传学亚群的一个有效靶点。我们的数据表明,ClpP水平最低的患者样本对ClpP过活化不那么敏感。因此,ClpP水平可以作为一种生物标志物来鉴定最可能对这种治疗产生反应的AML患者。” Andreeff表示还需要对更多患者进行进一步研究,以确定最有可能预测病人对治疗反应的ClpP表达的阈值。(生物谷Bioon.com)

参考资料:

Michael Andreeff et al. Mitochondrial ClpP-Mediated Proteolysis Induces Selective Cancer Cell Lethality. Cancer Cell. DOI:https://doi.org/10.1016/j.ccell.2019.03.014

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