Cell Stem Cell：揭示维持白血病干细胞新机制！有望彻底打击癌干细胞

2019年4月28日讯 /生物谷BIOON /——大多数慢性粒细胞白血病患者可以用酪氨酸激酶抑制剂治疗。这些药物非常有效，可以产生深度缓解并延长生存。然而，这些患者体内仍存在静息的白血病干细胞，因此他们必须继续使用抑制剂治疗以维持缓解。这些“休眠细胞”是在骨髓的微环境中保持静止的白血病干细胞。骨髓是一种特殊的解剖位置，已知它能维持正常的造血干细胞(所有血细胞的前体)。然而，白血病干细胞在慢性髓性白血病中的维持作用尚不清楚。

图片来源：Cell Stem Cell

在发表在《Cell Stem Cell》杂志上的一项研究中，美国阿拉巴马大学伯明翰分校(University of Alabama at Birmingham)的Ravi Bhatia博士及其同事与苏黎世大学(University of Zurich)和大阪大学(Osaka University)的合作者描述了特定骨髓细胞特异性表达的一种特殊细胞因子如何控制这些耐治疗白血病干细胞的静息。这个趋化因子为CXCL12，表达趋化因子的骨髓细胞为间充质间质细胞。此前已知间充质间质细胞有助于维持正常的干细胞。

“接受酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者中，长期处于休眠状态的原始白血病干细胞是治疗慢性粒细胞白血病的主要障碍。” Bhatia 说道。“这项工作确定了负责使白血病干细胞保持静止和耐治疗状态的特定间充质基质细胞，并表明靶向这些相互作用可以激活白血病干细胞，使它们对治疗敏感，从而增强清除癌细胞的能力。” Bhatia是UAB医学教授、血液学和肿瘤学系主任以及UAB O'Neal综合癌症中心副主任。

CXCL12在骨髓中表达，控制造血干细胞的维持。已知骨髓中有四种细胞大量产生CXCL12。在小鼠实验中，Bhatia和他的同事使分别每种细胞产生CXCL12的基因缺失，然后研究每种缺失如何影响白血病干细胞的调控。他们发现，从间充质基质细胞中删除CXCL12，而不从其他三种表达CXCL12的骨髓微环境细胞类型中删除CXCL12，会促进白血病的发展，降低小鼠的存活率。这些结果与慢性骨髓性白血病干细胞的细胞周期增加和扩增有关。然而，循环白血病干细胞对酪氨酸激酶治疗变得敏感，导致它们的消除增加。

骨髓成像研究显示，重组的基质细胞在骨髓的离散区域与白血病干细胞共同定位。当CXCL12缺失时，这些间充质基质细胞和白血病干细胞的共定位区域消失了，这进一步支持了CXCL12表达在维持白血病干细胞龛位中的重要性。

Bhatia说:“这些结果表明，表达CXCL12的间充质基质细胞作为特定的调控区域发挥作用，在骨髓中维持静止、耐治疗的白血病干细胞。”与间充质基质细胞相比，骨髓微环境内皮细胞CXCL12表达的缺失导致慢性骨髓性白血病干细胞数量减少，延长了小鼠的存活率。

这表明表达CXCL12的内皮细胞有助于维持白血病干细胞。因此，具有间充质基质细胞和表达CXCL12的内皮细胞的细胞区域对白血病干细胞具有明显不同的调控作用。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Puneet Agarwal et al, Mesenchymal Niche-Specific Expression of Cxcl12 Controls Quiescence of Treatment-Resistant Leukemia Stem Cells, Cell Stem Cell (2019).DOI: 10.1016/j.stem.2019.02.018