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抗癌药物百花齐放 双抗和单抗占得一筹

来源:医麦客 2019-04-05 14:28






对于近期的美国癌症研究协会(AACR)2019年年会,想必大家很是关切。在海报会议期间,Celldex Therapeutics就公布了该公司CDX-527双特异性抗体以及靶向TAM受体的单克隆抗体的有希望的临床前数据。

CDX-527双特异性抗体

CDX-527双特异性抗体参与了免疫系统的两大途径,PD-1抑制和CD27共刺激。CDX-527包括一个新型有效的PD-L1抗体,以抑制PD-1检查点通路;同时还包括一个CD27激动型抗体结合域,以促进CD27介导的T细胞共刺激。

在使用已研究的细胞系以及人原代培养细胞系的体外模型中,证实了CDX-527有效抑制了PD-1检查点途径,并有效实现T细胞活化。

在表达人源CD27的转基因小鼠中,使用鼠源PD-L1结合人源CD27形成的替代双特异性抗体来检测抗肿瘤活性。试验证明,在BCL1淋巴瘤模型中,双特异性抗体显示出有效地抗肿瘤活性,并且比CD27和PD-L1单克隆抗体的组合疗法显着更有效。

非人灵长类动物的初步研究也表明,CDX-527具有良好的药代动力学特性,未观察到毒性。

可以说,在AACR上提供的临床前研究数据表明了,这种双特异性抗体候选药物的安全性和益处,且比两种抗体的组合疗法具有更高的活性,支持推进该候选药物启动IND研究。

靶向TAM受体的单克隆抗体

TAM受体是在先天免疫细胞中表达的受体酪氨酸激酶(RTK)亚家族,包括Tyro3、Axl以及MerTK。这些受体在免疫治疗领域中具有重要作用,因为它们作为巨噬细胞、树突细胞和其他免疫细胞的检查点分子,实行对肿瘤免疫的负调节。

Celldex提供的数据显示,在混合淋巴细胞反应(MLR)中,靶向 MerTK、Axl和Tyro-3的候选单克隆抗体激活了骨髓细胞,包括单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞,增强了促炎细胞因子的释放,增加了共刺激分子的表达,并且增强了T细胞活化。

同时,Celldex发现TAM特异性抗体的有效活性依赖于Fc受体与TAM受体的独特偶联。

而且,靶向MerTK的候选单克隆抗体在小鼠中引起了炎性细胞因子反应,与人源细胞和MerTK缺陷小鼠中观察到的反应类似。在结肠癌模型中,单独给药和与PD-1抑制剂组合给药都具有抗肿瘤活性。

这些数据支持对靶向TAM的单克隆抗体的开发,以作为一种具有全身给药潜力的激活先天免疫应答的疗法。

对此,Celldex Therapeutics公司执行副总裁兼首席科学家Tibor Keler博士表示:“我们的研究和开发工作中已经产生了多种有希望的候选药物,它们扩充了我们的管线,并且或可满足对于肿瘤免疫治疗的重要需求。我们期待在未来一年中能够继续推进CDX-527和TAM相关项目”。

关于Celldex Therapeutics

Celldex Therapeutics致力于利用免疫系统的力量,打破一系列破坏性疾病的药物开发的重大障碍。该公司的研发管线包括治疗性抗体、抗体偶联药物、免疫系统调节剂以及其他基于蛋白质的治疗药物。

在去年的AACR年会上,Celldex Therapeutics也受邀参加,并主要汇报了CDX-3379和CDX-301的研究数据。

CDX-3379

CDX-3379是一种人单克隆抗体,旨在阻断ErbB3(HER3)的活性。ErbB3可能是调节肿瘤细胞生长和存活以及对靶向疗法的抗性的重要受体,并且在多种肿瘤中表达,包括头颈癌、甲状腺癌、乳腺癌、肺癌、胃癌以及黑素瘤。CDX-3379的作用机制使其与该类开发中的其他药物区别开来,因为它能够通过结合独特的表位来阻断配体非依赖性和配体依赖性ErbB3信号传导。它具有良好的药理学特征,包括相对于该类别中其他候选药物的更长的半衰期和更慢的清除率。CDX-3379还具有增强抗肿瘤活性和克服抗性的潜力,与其他靶向和细胞毒性疗法组合以直接杀死肿瘤细胞。即使在难治性患者中,肿瘤细胞死亡和随后释放的新肿瘤抗原也有可能成为免疫肿瘤学方法联合治疗的重点。

进行了1a / 1b期研究,包括单药剂量递增部分和组合扩增组。该研究的单药剂量递增部分未确定最大耐受剂量,并且没有剂量限制毒性。最常见的不良事件包括皮疹和腹泻,主要是1级或2级。加入多种肿瘤类型的四个组合臂,用几种靶向EGFR,HER2或BRAF的药物评估CDX-3379。它们包括与爱必妥组合(N = 16),特罗凯(N = 8),Zelboraf (N = 9)和赫赛汀(N = 10)。患者患有晚期疾病并且通常进行大量预处理。在组合手臂中,最常见的不良事件是腹泻,恶心,皮疹和疲劳。在Erbitux和Zelboraf组合臂中观察到客观反应。在Erbitux组中,头颈部癌症患者有一种持久的完全反应,他们之前曾接受过Erbitux治疗并且是难治性的。在Zelboraf手臂,有患者两个部分的反应谁患了肺癌,其中一人用Tafinlar治疗过?,被认为是难治性,以及与甲状腺癌患者的响应。

评估CDX-3379对头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)患者潜在生物标志物影响的机会研究结果于2018年4月在美国癌症研究协会(AACR)年会上公布。研究纳入了12名新诊断的HNSCC患者,他们在肿瘤切除前两周接受了两剂CDX-3379。CDX-3379在83%(10/12)的患者样本中降低了磷酸化的ErbB3(pErbB3)水平,58%的患者(7/12)降低了大于或等于50%,这符合主要研究目标。在手术前92%(11/12)的患者中观察到稳定的疾病,并且患有HPV阴性疾病的患者经历显着的肿瘤缩小(原发肿瘤中92%;转移性病变中26%)。

CDX-3379耐受性良好,在2018年4月的AACR年会上也提供了CDX-3379和Erbitux组合在头颈部鳞状细胞癌的异种移植模型中的临床前数据。结合CDX-3379和Erbitux比单独使用Erbitux更有效地抑制肿瘤生长。机理研究表明组合中PD-L1表达减少。

正在进行的临床试验

Celldex已开始对大约30名HPV阴性,耐受Erbitux的晚期头颈部鳞状细胞癌患者与EGFR抑制剂Erbitux(西妥昔单抗)联合开展CDX-3379的开放标签2期研究。使用抗PD1检查点抑制剂,选择范围有限且预后特别差的人群。该研究的主要目标是客观反应率。第二个目标包括临床受益反应的评估,反应持续时间,无进展存活和总体存活,以及与组合相关的安全性和药代动力学。

CDX-301

CDX-301是可溶性,重组人类FMS样酪氨酸激酶-3配体(Flt3L),通过独特结合FMS样酪氨酸激酶-3(Flt3,CD135)起作用,其在造血干细胞(HSC)、早期祖细胞、未成熟的胸腺细胞和稳态树突细胞上表达,导致这些细胞在骨髓、外周血和淋巴器官中的增殖、分化、发育和动员。CDX-301正在针对多种肿瘤进行临床开发。Celldex认为,CDX-301与公司其他专有产品相结合,可能为协同发展提供重要机会。为此,在CDX-1140的正在进行的第1阶段研究中,正在研究CDX-301与CDX-1140的组合。

CDX-301的1期研究评估了CDX-301的7种不同给药方案,以基于安全性,耐受性和生物活性确定用于进一步开发的合适剂量。该研究的数据与先前的临床经验一致,并证明CDX-301具有迄今为止可接受的安全性,并且可以在健康志愿者中动员树突细胞和造血干细胞群。该研究发表在2015年的骨髓移植杂志上。

来自研究者发起的CDX-301初步研究的早期有希望的数据于2018年4月在美国癌症研究协会年会上举行的全体会议上提出。这项正在进行的第2阶段研究正在评估CDX-301和立体定向放射治疗(SBRT)在多达29名晚期非小型患者中的组合。细胞肺癌(NSCLC)。该报告包括来自9名患者的数据,其中7名患者先前接受过抗PD(L)1检查点抑制剂治疗。一周的治疗过程包括皮下注射针对单个肺肿瘤病变的CDX-301和SBRT。报名正在进行中。在总体上有56%(5/9)的患者和在PERCIST中经历部分反应(PR)的100%(5/5)患者中实现了四周无进展生存期(PFS4)。值得注意的是,在两个月内,56%(5/9)患者的非照射肿瘤中观察到PRs; 通过免疫相关反应标准(irRC)确认3个PR(3/9)。在先前用免疫检查点抑制剂治疗的患者中,71%(5/7)经历了PRs和PFS4,而未接受抗PD(L)1治疗的患者为0%(0/2)。SBRT与CDX-301联合诱导并重新激活了对检查点抑制剂患有进行性疾病的患者的抗肿瘤免疫反应。没有观察到剂量限制性毒性。(生物谷Bioon.com)

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