吃什么可以决定T细胞的命运？Science：揭示不同的营养物决定衰竭的T细胞命运机制

早餐吃炒鸡蛋还是苹果，可能不会决定你这一天的成败。但对于人体内的细胞来说，选择正确的“食物”却能决定它们的命运。在一项新的研究中，来自索尔克研究所的研究人员揭示了营养物和细胞身份之间复杂关系的新框架。

相关研究结果发表在2024年12月13日的Science期刊上，论文标题为“Nutrient-driven histone code determines exhausted CD8⁺ T cell fates”。

这项研究发现，就像人们常说的“你吃什么就是什么”，对于细胞而言，这句话有了全新的科学依据。细胞的功能直接与它们所摄取的营养物联系起来。当科学家们探索不同类型的免疫细胞时，他们发现了营养物偏好对细胞身份的影响——特别是在T细胞中。

免疫系统依赖于专门的“效应”T细胞来对抗病原体，但在像HIV这样的慢性感染或癌症中，这些细胞的持续激活会使它们变成无法继续战斗的“衰竭”T细胞。研究人员发现，从乙酸到柠檬酸的营养物转换在决定T细胞命运方面起着关键作用，可以将活跃的效应T细胞转变为衰竭的T细胞。这一发现不仅解开了科学家们长期以来对营养物偏好如何影响细胞身份的谜团，还为维持免疫功能开辟了新的干预途径。

细胞的选择：乙酸 vs. 柠檬酸

代谢是一种将营养物转化为代谢物和能量的关键细胞过程。营养物为所有细胞活动提供资源，但它们必须首先分解成称为代谢物的较小分子。代谢物有很多用途，包括促进表观遗传调控，即改变细胞DNA形状以改变不同基因可访问性的过程。在任何给定时间，细胞中表达哪些基因决定了整个细胞的行为和身份。

研究人员注意到，效应T细胞和衰竭T细胞在制造乙酰辅酶A（acetyl-CoA）时使用不同的路径。效应T细胞更倾向于利用乙酸通过ACSS2蛋白生产乙酰辅酶A，而衰竭T细胞则更多依赖于柠檬酸通过ACLY蛋白来完成这一过程。这种差异激发了研究人员的好奇心，促使他们深入探讨这两种T细胞亚型中这些代谢蛋白的作用机制。

ACSS2和ACLY调节TEFF和TEX细胞之间乙酸和葡萄糖衍生的乙酰辅酶A的产生

解开谜团

为了验证他们的发现，研究人员进行了实验，一次剔除ACLY和ACSS2基因中的一个。他们发现，ACLY的缺失增强了抗肿瘤T细胞的活性，而ACSS2的缺失则降低了T细胞的疗效。这表明T细胞需要表达ACSS2来维持功能状态，并且随着功能衰竭，对ACLY的依赖程度越来越高。

更重要的是，两个不同的乙酰辅酶A池——一个由乙酸生成，另一个由柠檬酸生成——堆积在细胞核的不同位置，并与独特的组蛋白乙酰转移酶相连。这些组蛋白乙酰转移酶重塑DNA并影响哪些基因表达，从而改变细胞行为和身份。最终，初始的营养物决定了T细胞的命运：是保持活跃的效应T细胞身份，还是转向衰竭的T细胞身份。

新疗法的曙光

论文第一作者、Kaech实验室博士后研究员Shixin Ma说：“我们震惊和激动地发现，我们的T细胞所使用的营养物类型改变了它们的基因表达和身份。这意味着我们有一个全新的营养物依赖过程可以利用药物加以靶向，从而更好地对抗慢性疾病。”

这一发现突显了代谢变化如何影响T细胞身份，并为开发靶向这些营养物依赖性机制的新疗法提供了可能性，帮助T细胞保持活跃和能量优化，从而对抗癌症或艾滋病等慢性疾病。正如Susan Kaech教授所说，“这确实是一个前所未有的激进概念。我们观察到了基于细胞营养物偏好的细胞身份和功能的明显后果。这些发现的影响不仅限于免疫疗法和免疫学——体内的每种细胞类型都使用这些代谢过程，因此我们的发现可以带来许多其他领域的发现和治疗创新。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Shixin Ma et al. Nutrient-driven histone code determines exhausted CD8+ T cell fates. Science, 2024, doi:10.1126/science.adj3020.