《自然》子刊：肿瘤储糖，预后不良！科学家发现，糖原可以驱动肺腺癌进展，且糖原可作为预测患者生存的标志物

《自然·代谢》杂志发表了一项新研究，佛罗里达大学的科研团队利用空间代谢组学技术，对肺腺癌（LUAD）进展中，糖原的作用进行了详细的分析。研究结果显示，糖原从代谢、表观遗传、信号转导等多途径驱动癌细胞的增殖和肿瘤进展。

对临床数据分析结果显示，糖原积累与LUAD患者预后较差有关。机器学习模型分析发现，糖原可作为LUAD死亡风险的预测标志物，AUROC达到0.846。

论文题图

研究者开发了一种全新的高敏感性的成像方法，用于分析组织中糖原的空间分布。研究者首先分析了来自队列研究的肺癌患者组织样本，发现糖原水平与肺癌亚型有显著的关系，LUAD样本比鳞癌（LUSC）样本糖原更加丰富，且糖原结构有显著差异，链长更长。空间分布可见糖原主要积累在肿瘤而非基质或血管。

病理组织切片定量分析可见LUAD中糖原为0.3-1.5 ng/像素，LUSC中为0.04 ng/像素。

糖原积累与癌种有关且局限于肿瘤区域

研究者在另外一个大规模LUAD队列（N=276）中进行了相关性分析。结果显示，糖原水平的升高与LUAD肿瘤级别有关，低分化瘤中糖原水平更高。此外，高糖原水平患者的生存期较短、预后更差。

使用随机森林模型分析，以糖原水平预测LUAD患者死亡，AUROC评分为0.846，AUPRC评分为0.888。由此可见糖原是LUAD的优秀预后因素。

研究者还测试了一系列LUAD驱动突变与糖原之间的关系，相较正常肺组织或LUSC样本，携带驱动突变的LUAD样本中糖原水平更高，不过并不与特定突变绑定。

致癌突变样本中糖原水平更高

接下来，研究者在KP小鼠中开展了实验。KP小鼠携带Kras ^G12D和Tp53两种突变，会自发生成LUAD。

由于不同组织糖原的积累有差异，研究者测试不同饮食方案发现，玉米糖浆+玉米油的糖油组合能显著增加小鼠肺部的糖原水平，且糖原链更长。持续2周的高糖高油饮食后，通过鼻腔递送腺病毒诱导小鼠肿瘤发生。100天后检查小鼠，可见高糖高油饮食小鼠糖原水平更高，肿瘤数量更多、体积更大、级别更高。

研究者还生成了另一种KPG小鼠，该小鼠在KP小鼠的基础上敲除了糖原合成酶基因，使其在肿瘤发生过程中无法合成糖原。实验结果显示KPG小鼠的肿瘤发生显著延缓。

综上可见糖原在肿瘤发生发展中具有关键作用。

糖原在肿瘤发生发展中的作用

研究者进一步利用空间代谢组学追踪在同一组织切片中糖原和其他代谢物的空间关系，并通过同位素示踪追踪了糖原的流向。

分析结果显示，糖原深度参与肿瘤的碳代谢，支援癌细胞的增殖。糖原的促癌作用不仅在代谢途径体现，还能通过乙酰辅酶A影响组蛋白乙酰化、进而调控表观遗传；此外，糖原也参与Hippo-YAP等信号通路，打压抑癌机制，促进肿瘤发生和进展。