Nat Commun：肝脏的“胆汁平衡术”——科学家揭秘胆汁酸失衡如何引发肝癌？

作为机体最大的内脏器官，肝脏不仅负责解毒、代谢，还承担着一个鲜为人知却至关重要的任务，即生产胆汁。胆汁是由机体肝脏分泌的的一种特殊液体，其不仅能帮助机体消化脂肪，还在调节代谢过程中发挥着类似激素的作用。然而，当胆汁酸（胆汁的主要成分）的平衡被打破时，可能会引发一系列严重的肝脏疾病，甚至包括肝细胞癌（HCC）等疾病，肝细胞癌是一种最常见的肝癌类型。

随着现代生活方式的改变，肝脏疾病的发生率逐年上升，尤其是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和肝细胞癌（HCC）。近年来科学家们逐渐认识到，胆汁酸代谢的紊乱可能是这些疾病的关键因素之一；胆汁酸不仅能帮助消化脂肪，还在调节肝脏代谢、免疫反应和细胞增殖中发挥重要作用；然而当其平衡被打破时就会引发肝脏损伤、炎症，甚至癌变。

近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Disrupting bile acid metabolism by suppressing Fxr causes hepatocellular carcinoma induced by YAP activation”的研究报告中，来自哈佛大学等机构的科学家们发表了一项开创性的研究，揭示了胆汁酸代谢失衡与肝癌之间的直接关联。

在这项研究中，研究人员发现，一种名为YAP的蛋白质在胆汁酸代谢中扮演着关键角色，YAP是Hippo信号通路的核心组成部分，这一通路在调控细胞生长和癌症发展中起着至关重要的作用。YAP的激活会抑制一种名为FXR（法尼酯X受体）的核受体，而FXR是维持胆汁酸平衡的关键调节器，当YAP被激活时就会干扰FXR的功能，从而导致胆汁酸的过度产生和积累，进而引发肝脏纤维化、炎症，最终可能导致肝癌。研究人员通过一系列实验模型验证了这一发现，他们指出，通过激活FXR并抑制YAP的抑制功能（比如通过抑制HDAC1），或者增加胆汁酸外排蛋白BSEP的表达就能有效减少肝脏损伤和癌症进展，这些发现不仅揭示了YAP在胆汁酸代谢中的意外作用，还为开发新的肝癌治疗方法提供了潜在的靶点。

肝细胞中YAP的激活可引起严重的胆汁淤积

本文研究揭示了YAP与FXR之间的复杂相互作用，以及这种相互作用如何影响胆汁酸代谢和肝癌的发生。研究人员发现，YAP的激活不仅能直接抑制FXR的转录活性，还会通过招募组蛋白去乙酰化酶HDAC1来进一步增强这种抑制作用，这种抑制作用就会导致胆汁酸的过度积累进而激活YAP从而形成一个恶性循环，并加速肝癌的发展。此外，研究者还发现，通过药物激活FXR或抑制HDAC1就能打破这一恶性循环并减少胆汁酸的积累，从而减轻肝脏损伤和癌症进展，这些发现不仅为肝癌的治疗提供了新的思路，也为其它与胆汁酸代谢紊乱相关的疾病（如非酒精性脂肪性肝病）提供了潜在的治疗策略。

YAP与FXR之间的相互作用为肝癌的治疗带来了新的希望，通过激活FXR或抑制YAP的抑制功能，科学家们有望开发出新型药物来打破胆汁酸的恶性循环，从而减轻肝脏损伤和癌症进展。

研究者Yang教授表示，这一发现不仅为肝癌治疗提供了新的靶点，也为研究YAP在代谢调控中的作用提供了新的视角。随着对胆汁酸代谢和YAP功能的进一步研究，科学家们有望开发出更有效的治疗方法从而改善肝癌患者的预后。这项研究不仅揭示了肝脏疾病的复杂机制，也为未来的医学研究和临床应用提供了新的方向。正如Yang教授所说：“这一发现让我们看到了通过激活FXR来治疗肝癌的希望，这非常令人兴奋。”（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Liu, Y., Zhu, J., Jin, Y. et al. Disrupting bile acid metabolism by suppressing Fxr causes hepatocellular carcinoma induced by YAP activation. Nat Commun 16, 3583 (2025). doi：10.1038/s41467-025-58809-z