Science：解析出chemerin受体结构，揭示脂质代谢的新机制

非典型的G蛋白（异源三聚体鸟嘌呤核苷酸结合蛋白）偶联受体通过arrestin偏向性通路调控重要生理过程，如免疫应答、细胞迁移和组织稳态，但arrestin介导的这些受体调控的分子机制仍不明确。GPR1作为一种非典型GPCR，可被趋化因子样蛋白chemerin激活，并参与炎症、脂肪生成和代谢过程。与另一个chemerin受体CMKLR1——一个能激活G蛋白并促进β-arrestin招募的经典A类GPCR——不同，GPR1会发生激动剂依赖性和非依赖性的β-arrestin内化，但仅诱导微弱的G蛋白信号传导。因此，GPR1被认为可作为诱饵受体清除chemerin，从而可能减弱由chemerin过度产生所导致的病理信号。

为了扩展对GPR1的arrestin相关调控机制的认识，在一项新的研究中，来自中国的科学家们结合冷冻电镜单颗粒分析、质谱分析以及β-arrestin招募和内化的功能实验，研究了在结合chemerin和无配体状态下，GPR1与不同β-arrestin亚型（β-arrestin 1和β-arrestin 2，它们与该受体具有不同的信号传导模式）之间的结合模式。此外，他们测量了脂质过载脂肪细胞中的脂质积累，以探索GPR1和CMKLR1在脂肪细胞代谢和脂质稳态中的功能，这进一步凸显了GPR1与arrestin相互作用在界定chemerin介导的生理功能方面的重要性。

chemerin–GPR1–β-arrestin 1 和 chemerin–GPR1–β-arrestin 2 复合物的冷冻电镜结构揭示，β-arrestin 1采用了四种不同的非经典结合姿态，显示出其指状环和C-edge的可塑性，这与有利于受体内化的arrestin招募的动态摆动模型相一致；相比之下，β-arrestin 2以更稳定的方式与GPR1结合，仅呈现一种可能促进受体信号传导的结合构象。在无配体情况下，GPR1呈现非活性构象，以一种不同于chemerin刺激时的相互作用模式容纳β-arrestin 1。

这些发现表明，GPR1通过采用不同的构象来招募β-arrestin，从而内化chemerin的激动性和拮抗性亚型，这使得该受体能够以更广的特异性清除配体。质谱分析和功能数据支持，GPR1 C末端的组成型磷酸化是该受体发生组成型β-arrestin招募和内化的原因，而两种脂肪酸——棕榈油酸和棕榈酸——结合于受体-arrestin的结合界面以增强相互作用，进一步促进了这一过程。非活性GPR1与β-arrestin之间这种脂肪酸介导的复合物组装，与在过表达GPR1的脂肪细胞中观察到的现象相符：在高浓度棕榈酸和油酸刺激下，甘油三酯积累减少，这可能促进了脂肪组织产生的拮抗性chemerin亚型的清除，从而允许更多CMKLR1分子被激活以介导脂肪分解。

综上所述，这项研究完整描绘了GPR1与arrestin在不同功能状态下的结合情况。多样化的arrestin结合模式不仅为GPR1介导的不同β-arrestin亚型所产生的差异化细胞效应提供了基础，也为该受体的配体清除功能提供了多样性，这对于调控chemerin-受体系统的生理功能至关重要。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Heng Cai et al, Noncanonical agonist-dependent and -independent arrestin recruitment of GPR1, Science (2025). DOI: 10.1126/science.adt8794.