上海交通大学的研究者揭示了自噬如何调节OVX-MSCs成骨的机制

绝经后骨质疏松症（PMOP）是一种常见的骨骼代谢紊乱，会影响骨骼强度和愈合过程。其特征是骨矿物质密度逐渐降低，骨微结构退化。自噬是一种主要的分解代谢途径，负责消除受损的蛋白质和细胞器，已被证明对维持骨稳态至关重要。越来越多的证据揭示了自噬与骨质疏松症之间的关系，为靶向自噬预防和治疗骨质疏松症提供了一个令人兴奋的机会

在雌激素缺乏的情况下，内源性骨髓间充质干细胞（MSC）表现出自噬活性受损和成骨分化能力降低。自噬诱导剂雷帕霉素的治疗在体外促进了来自去卵巢（OVX）小鼠的间充质干细胞的成骨分化，并在体内减轻了OVX诱导的骨质疏松表型。然而，自噬如何调节OVXMSC分化的确切机制仍有待阐明。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41401-023-01066-x           

近日，来自上海交通大学的研究者们在Acta Pharmacol Sin.杂志上发表了题为“Activating Wnt/β-catenin signaling by autophagic degradation of APC contributes to the osteoblast differentiation effect of soy isoflavone on osteoporotic mesenchymal stem cells”的文章，该研究揭示了自噬如何调节OVX-MSCs成骨的机制，这种相互作用可以作为治疗绝经后骨质疏松症的有用治疗策略。

自噬在调节骨髓间充质干细胞分化中的功能作用已被广泛研究，但其潜在机制仍在很大程度上未知。Wnt/β-catenin信号通路在间充质祖细胞成骨细胞分化的启动中起着关键作用，核心蛋白β-catenin-的稳定性受到APC/Axin/GSK-3β/Ck1α复合物的严格控制。

在这里，研究者发现染料木黄酮，一种主要的大豆异黄酮，在体内和体外刺激MSCs的成骨细胞分化。雌性大鼠接受双侧卵巢切除术（OVX）；术后4周，大鼠口服染料木素（50 mg·kg⁻¹·d⁻¹），持续8周。结果表明，染料木素给药可显著抑制OVX大鼠的骨丢失和骨脂肪失衡，并刺激骨形成。

在体外，染料木黄酮（10nM）显著激活OVXMSC中的自噬和Wnt/β-catenin信号通路，并刺激成骨细胞分化。此外，研究者发现染料木黄酮促进了腺瘤性息肉病大肠杆菌（APC）的自噬降解，从而启动了β-连环蛋白驱动的成骨细胞分化。值得注意的是，染料木素通过转录因子EB（TFEB），而不是哺乳动物雷帕霉素靶点（mTOR）激活自噬。

TFEB上调参与染料木素激活的自噬。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41401-023-01066-x

综上所述，本研究证明了染料木素通过自噬- wnt /β-catenin途径促进OVX-MSCs成骨细胞分化。在OVX-MSCs中，染料木素主要通过TFEB激活自噬，而不是mTOR。自噬调控OVX-MSC分化的分子机制能够促进开发治疗绝经后骨质疏松症的新疗法。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Jing Ge et al. Activating Wnt/β-catenin signaling by autophagic degradation of APC contributes to the osteoblast differentiation effect of soy isoflavone on osteoporotic mesenchymal stem cells. Acta Pharmacol Sin. 2023 Mar 27. doi: 10.1038/s41401-023-01066-x.