两篇Nature文章深度解读保护机体免于癌症的关键细胞机制！

2020年4月29日 讯 /生物谷BIOON/ --日前，两篇发表在国际杂志Nature上的研究报告中，来自德国拜罗伊特大学等机构的科学家们通过研究揭示了机体保护自身免于癌症的特殊细胞机制；文章中，研究人员发现了一种机体自然保护机制，其能够诱发潜在疾病细胞发生程序性细胞死亡，从而就能阻断不规则遗传信息分布到子代细胞所诱发的癌症的发生，在这一过程中，特殊的分离酶(separase)或许扮演了关键的角色。

图片来源：Hellmuth, S.,et al. Nature (2020) doi：10.1038/s41586-020-2187-y

研究人员发现，细胞分裂期间对酶类的严格调控对于健康子代细胞的发育至关重要，如果分离酶被过早激活地话，细胞就有可能转化为恶性癌细胞；在第一篇题为“Separase-triggered apoptosis enforces minimal length of mitosis”的研究报告中，研究人员揭示了分离酶诱发的细胞凋亡如何促进有丝分裂长度的最小化；有丝分裂的延长通常会导致细胞凋亡发生，而有丝分裂的缩短则会导致致瘤性非整倍体的出现，但目前研究人员并不清楚是否这回激活细胞凋亡机制，分离酶是一种半胱氨酸蛋白酶，其是所有真核细胞分裂酶的诱发子，拥有caspase样的催化结构域，但此前研究者并未发现其与细胞死亡直接相关。

文章中，研究人员阐明，由于分离酶对抗凋亡的MCL1和BCL-XL的直接裂解，携带活性状态分离酶且进入有丝分裂阶段的人类细胞会快速发生死亡，这种裂解不仅会抑制MCL1和BCL-XL隔离促凋亡的BAK，还能将其转化称为有丝分裂中引起死亡的活性启动子。研究者表示，作为MCL1 C末端的半部分，这种致死性的裂解片段会在线粒体外膜上形成BAK/BAX样的孔隙，而MCL1和BCL-XL只有在被NEK2A磷酸化后才会转化为分离酶底物，因此，这种激酶的早期有丝分裂降解对于有效预防分裂酶在细胞分裂中期激活后的细胞凋亡至关重要。

通过去除纺锤体组装检查点来加速有丝分裂或会导致NEK2A和分离酶的酶活在时间上发生重叠，进而导致细胞死亡；因此研究者认为，NEK2A和分离酶能够联合作用来检查纺锤体组装检查点的完整性，并能消除由于早期有丝分裂的加速而引发的染色体错误分离的细胞。

图片来源：Hellmuth, S., et al.Nature (2020). doi：10.1038/s41586-020-2182-3

在第二篇题为“Securin-independent regulation of separase by checkpoint-induced shugoshin–MAD2”的研究报告中，研究人员揭示了检查点诱导的shugoshin（检查点分子）-MAD2所介导的securin对分裂酶的独立调节机制，securin是一种分离酶抑制蛋白；细胞周期中真核细胞姐妹染色单体的分离是由纺锤体组装检查点（SAC，spindle assembly checkpoint）定时进行的，而且当分离酶分裂内聚力所介导的黏连蛋白时才会被诱发，在细胞分裂中期，SAC的沉默会激活泛素连接酶APC/C（称之为细胞周期体的促进分裂期的复合体），并且会导致分离酶抑制蛋白securin的蛋白酶体破坏。当securin缺乏时，哺乳动物的染色体仍能按照计划分离，但研究者并不清楚在这些条件下分离酶是如何被调节的。

文章中，人类机体中的shugoshin 2分子（SGO2）会转化成为一种分离酶抑制剂并与SAC激活的MAD2相关联，SGO2是减数分裂黏连蛋白的重要保护子，其功能目前研究者并不清楚；SGO2–MAD2能够在功能上取代securin，并在缺失securin的细胞中取代大部分分离酶。securin和SGO2的紧急缺失（并不是单独的任何一种蛋白）会导致分离酶的失调，从而与黏连蛋白过早分裂和细胞毒性直接相关。

类似于securin，SGO2是一种竞争性的抑制剂，其能利用伪装的底物序列来阻断分离酶的活性位点，APC/C依赖性的泛素化及AAA-ATPase TRIP13分子的活性，或能与MAD2特异性的适配体p31协同作用，在体外将分裂酶从SGO2–MAD2中释放出去；后者的机制或能促进securin敲除的细胞（缺失APC/C活性）中的姐妹染色单体发生相当程度的分离，本文研究中，研究人员识别出了SGO2在有丝分裂细胞中的一种未知角色，同时研究者还发现，分离酶调节的机制或许并不依赖于securin，但却仍然会被SAC进行监督。

上述两篇研究报告中，研究人员提供了用于开发新型癌症疗法的多种思路，比如研究人员强调的MCL1和BCL-XL通常会在癌细胞中高度过量表达，然而在这些情况下，两种蛋白质会保护错误的细胞，其能够抑制癌细胞发生凋亡（其被诸如BAK等蛋白所诱导），因此，一种能够抵御癌症的有前景的策略或能将分离酶依赖性的MCL1和BCL-XL转化为促细胞凋亡的因子，这对于疾病细胞尤其有害，因此研究人员未来将会继续深入研究，促进其在临床肿瘤学和药物开发中的应用，一种有潜力的方法或能帮助研究人员利用被健康细胞用来自我保护的特殊蛋白来选择性地破坏癌细胞。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

【1】A cellular mechanism protecting against cancer

【2】Hellmuth, S., Stemmann, O. Separase-triggered apoptosis enforces minimal length of mitosis. Nature 580, 542–547 (2020). doi：10.1038/s41586-020-2187-y

【3】Hellmuth, S., Gómez-H, L., Pendás, A.M. et al. Securin-independent regulation of separase by checkpoint-induced shugoshin–MAD2. Nature 580, 536–541 (2020). doi：10.1038/s41586-020-2182-3