Cell Rep Med：遗传工程化改造的树突状细胞或能增强免疫疗法抵御人类肺癌的潜能

免疫检查点阻滞（ICB，Immune checkpoint blockade）与PD-1/PD-L1抑制如今已经彻底改变了人类非小细胞肺癌（NSCLC，non-small cell lung cancer）的治疗，然而，研究人员仅在一部分患者亚群中观察到了持久的反应，抗原呈递的缺陷和免疫抑制肿瘤微环境（TME）会导致T细胞招募的缺陷和ICB的耐受。

近日，一篇发表在国际杂志Cell Reports Medicine上题为“CXCL9/10-engineered dendritic cells promote T cell activation and enhance immune checkpoint blockade for lung cancer”的研究报告中，来自加利福尼亚大学David Geffen医学院等机构的科学家们通过研究发现，通过将工程化的树突状细胞直接注射到肺癌肿瘤中或能帮助促进更强的免疫反应，从而促使更多T细胞变得活跃并能更加有效地攻击癌症。当在非小细胞肺癌小鼠进行测试时，研究人员发现，将这种疗法与免疫检查点阻滞疗法结合后或能使得这种疗法更加有效。

尽管免疫检查点阻滞疗法在治疗非小细胞肺癌上取得了革命性的成果，然而，大部分的肺癌患者并不会从这种疗法中获益，而且很多患者都会在最初的疗法反应后经历疾病的进展，这或许是因为患者机体的免疫系统并不会将肿瘤视为一种威胁，或者肿瘤周围的环境会抑制机体的免疫反应。研究者发现，称之为趋化因子（尤其是CXCL9和CXCL10）的特定分子在吸引免疫细胞（尤其是激活的T细胞）到肿瘤位点处扮演着重要角色，当这些分子大量存在时，其就会帮助免疫系统更加有效地抵御癌症。

遗传工程化改造的树突状细胞或能增强免疫疗法抵御人类肺癌的潜能

图片来源：Cell Reports Medicine (2024). DOI:10.1016/j.xcrm.2024.101479

为了帮助增强免疫检查点阻滞疗法的有效性，研究人员深入探索了一种称之为基因修饰树突状细胞原位疫苗接种的方法，这种方法包括将免疫刺激、趋化因子基因工程化改造的树突状细胞直接注射到肿瘤中，这或许就能增强机体抵御癌症的免疫反应。这项研究中，研究人员对树突状细胞进行了遗传工程化改造来产生CXCL9和CXCL10，从而就能帮助增加肿瘤中T细胞的浸润和激活，随后他们将修饰后的树突状细胞直接注射到了非小细胞肺癌小鼠模型机体的肿瘤中，结果发现，这种方法能增加肿瘤中T细胞的数量和活性，并能减缓这些模型中肿瘤的生长，即使在对标准免疫疗法耐受的肿瘤中也是如此。

此外，研究人员还观察到，这种疗法或能帮助建立一种抵御癌症的持久免疫反应，对来自肺癌患者的遗传数据进行研究后表明，CXCL9/10-DC疗法或许对于携带特定遗传特征的患者尤为有益，而这种特定的遗传特征与患者对标准免疫疗法耐受直接相关。研究者指出，利用能产生CXCL9和CXCL10的树突状细胞与免疫疗法结合或许能作为一种新型疗法来克服疗法耐受性，并改善非小细胞肺癌患者的临床预后。

综上，本文研究提供了理解CXCL9/10-DC介导宿主机体免疫激活的分子机制，同时也支持在非小细胞肺癌中瘤内CXCL9/10-DC能增强免疫检查点阻滞疗效的临床转化结果。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Raymond J. Lim，Ramin Salehi-Rad，Linh M. Tran, et al. CXCL9/10-engineered dendritic cells promote T cell activation and enhance immune checkpoint blockade for lung cancer, Cell Reports Medicine (2024). DOI:10.1016/j.xcrm.2024.101479