Exploration： 利用纳米平台操控钙稳态以加强癌症治疗

山西医科大学细胞生理学教育部重点实验室曹济民教授团队和新加坡国立大学陈小元教授团队在新近创刊的高水平国际期刊《Exploration》（探索）（DOI: 10.1002/EXP.20230019）发表了综述文章：Manipulating calcium homeostasis with nanoplatforms for enhanced cancer therapy。冯艳林教授和硕士生王建霖为本文的共同第一作者，曹济民教授、曹芳芳博士后和陈小元教授为共同通讯作者。在这篇文章中，作者系统地介绍了纳米平台作为钙稳态干扰剂用于癌症治疗的原理和方法。该文首先概述了调节钙稳态在癌症治疗中的不同策略和材料；随后深入解析了这些材料在肿瘤细胞和免疫细胞中的效应，即主要通过调节细胞钙离子平衡，达到治疗癌症的效果。此外还讨论了未来基于钙离子的纳米疗法的挑战和潜在的研究路径。文章旨在推进新型纳米平台的发展及其在肿瘤治疗中的应用。

钙离子作为人体内含量最丰富的第二信使，在基因表达、细胞周期调控、细胞增殖、自噬和细胞凋亡等多种生物学过程中发挥重要的作用。钙离子的动态平衡是通过钙通道、钙泵、转运体和交换体等的互相调节来维持的。钙离子水平异常与多种疾病密切相关，包括肿瘤、心血管疾病、神经退行性疾病、高血压和糖尿病等。值得注意的是，在癌症发生和进展过程中，肿瘤细胞对钙离子的调节比正常细胞表现出更高的敏感性。钙离子动态平衡的破坏可导致不可逆转的细胞损伤，甚至细胞死亡。因此，通过调节钙稳态而治疗肿瘤成为了近年来肿瘤治疗的热点话题和潜在的新方向，具有以下优势：（1）钙离子是人体内含量最丰富的金属离子，在调节细胞的增殖、分化、代谢和细胞死亡等过程中起着至关重要的作用，便于成为治疗靶点；（2）钙基纳米材料的制备方法简单、经济、生物安全；（3）通过调节肿瘤细胞的钙离子活动可选择性地触发肿瘤细胞死亡，而不依赖于外源性细胞毒药物；（4）基于钙离子稳态的肿瘤疗法不需要外源性物理刺激，如用于光热疗法(PTT)、光动力疗法(PDT)和声动力疗法(SDT)等的光、声刺激，有利于简化治疗程序和实现临床转化。因此，在多种肿瘤治疗方法中，钙稳态调控疗法有一定的独特性和优势。

纳米科学和纳米技术的迅速发展，使钙基纳米材料在疾病治疗方面显示出了巨大的潜力。这些材料由于能够直接将钙离子释放到细胞内并调节细胞内钙离子的水平而引起了人们的极大关注。这些纳米粒子中的大部分钙离子以生物矿物质的形式存在，并能可控释放；它们表现出了优异的生物相容性、生物活性和生物降解性，使钙基纳米材料成为调节钙离子动态平衡及治疗肿瘤的有前途的材料和平台。

基于钙离子的纳米材料可被用作干扰剂而破坏细胞的钙离子稳态，通过诱导钙超载来促进肿瘤细胞死亡，或通过降低胞内钙离子水平而逆转肿瘤的耐药性。钙超载可导致线粒体功能障碍、ROS水平升高、细胞膜和细胞器膜损伤和细胞骨架破坏，从而导致肿瘤细胞死亡。然而，肿瘤细胞中的高水平的钙离子可导致耐药性。因此，使用钙离子拮抗剂和小干扰核糖核酸以可控方式降低胞内钙离子水平则可逆转这种耐药性。降低胞内钙离子水平可以降低线粒体膜电位，促进肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤转移，并使耐药肿瘤对化疗药物敏感。此外，钙基纳米材料还可以用于干预免疫细胞的钙离子稳态，增强免疫力，促进癌症免疫治疗。

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作者在文中讨论了一系列干扰钙稳态的纳米材料和平台在癌症治疗方面的应用。这些纳米平台可以分为两类：钙超载治疗和钙抑制治疗。钙稳态的调节以癌细胞和免疫细胞为靶点，启动或增强治疗结果。钙超载疗法已与其他疗法联合使用；钙抑制疗法在治疗耐药肿瘤方面取得了显著效果。此外，鉴于钙离子在免疫调节中起着关键作用，目前的研究正在探索钙离子诱导剂作为一种新的免疫疗法的可能性，以及未来可能出现的新的钙基肿瘤治疗方法和策略。作者也探讨了钙基纳米材料用于疾病治疗所面临的问题和挑战，并展望了未来发展的前景。