衰老大脑中T细胞的浸润或会引发神经干细胞功能异常

2019年7月23日 讯 /生物谷BIOON/ --在健康的成年人中，组织特异性的干细胞能够补充损伤的组织并维持器官的可塑性。在大多数哺乳动物成年大脑的两个区域中（侧脑室脑室下区和海马体的齿状回），神经干细胞能够产生新的神经元从而促进大脑的可塑性及认知能力；然而目前关于成年人类大脑中通常是否会产生新的神经元仍然存在一定的争议，哺乳动物大脑中神经干细胞的增殖会随着年龄增长而不断减少，最终就会导致新产生的神经元水平的下降，而研究人员并不清楚其背后的分子机制。近日，研究者Dulken等人在Nature杂志上刊文阐明了小鼠大脑中神经干细胞的微环境如何影响干细胞的增殖。

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老化大脑中的干细胞常常会发生功能失调，与年轻干细胞相比起分裂的可能性更小一些；然而，神经干细胞的内在特性仍然保持稳定，年轻和老化的神经干细胞在体外依然拥有相似的分化和增殖潜力；干细胞通常位于称之为生境的特殊微环境中，生境由多种分子及能与干细胞相互作用促进其分裂、生存和功能的其它细胞组成，目前研究人员并不清楚神经干细胞微环境中所发生的年龄相关的改变，因此目前尚未解决的一个问题就是，这种微环境的改变是否会驱动年龄相关的干细胞功能异常。

研究者Dulken等人通过对成年小鼠大脑的脑室下区进行研究调查了衰老如何影响神经干细胞生境中不同的细胞类型，文章中，研究者利用单细胞RNA测序的技术分析了年轻和老年小鼠生境中单一细胞中基因的表达状况，在对小胶质细胞和少突胶质细胞中的基因表达模式进行分析时，研究者在年轻和老年小鼠机体中观察到了全基因组的差异。

此外研究者还发现，T细胞或许存在于老年小鼠大脑（并非年轻小鼠的大脑中）（图1），成像分析揭示，T细胞与神经干细胞非常接近，研究者还发现，在老年人大脑中，T细胞会浸润到与小鼠大脑中T细胞浸润区域相同的位点，相关研究发现提高了研究者阐明T细胞影响老化干细胞的可能性，这一研究结果也非常有趣，因为健康的大脑通常会被血脑屏障所包裹，这个边界会严格调节进入到大脑中的物质，而血液中的免疫细胞通常并不会跨越血脑屏障。

图片来源：Dulken et al.

研究者发现，与血液中的T细胞相比，老化小鼠大脑中的T细胞通常会产生较高水平的干扰素-γ，而干扰素-γ是一种称之为细胞因子的免疫信号分子，细胞因子的产生是T细胞被激活的标志，这通常发生于T细胞识别到抗原蛋白片段时，研究者表示，神经干细胞会表达针对干扰素-γ的受体，也就是说，干扰素-γ或许能用于T细胞和神经干细胞之间的信号转导，当研究者利用单细胞RNA测序技术进行分析时，他们发现，基因高水平表达的一类老化神经干细胞亚群或许会对干扰素-γ产生反应，当研究者在体内监测这些高反应细胞分裂的能力时他们发现，这些细胞增殖的能力或许低于体内对干扰素-γ反应较低的神经干细胞。

为了验证这一假设，即干扰素-γ会降低神经干细胞的增殖，研究者Dulken及同事使用了一种新技术，其能促进T细胞进入到年轻小鼠的大脑中，这种T细胞的流入会伴随着神经干细胞干扰素-γ反应的增加及增殖水平的减少，此外研究者还在T细胞存在或不存在的情况下通过体外培养来自年轻小鼠的神经干细胞，当诱导T细胞分泌干扰素-γ的细胞因子加入到培养液中时，与T细胞共培养的神经干细胞相比在没有T细胞共培养时增殖能力下降了，T细胞存在时增殖能力的损伤或能被一种阻断干扰素-γ信号的抗体所抑制，目前研究者Dulken的研究工作与一种模型一致，该模型研究结果表明，老化大脑中神经干细胞的微环境会被释放干扰素-γ的T细胞所浸润，这就足以抑制神经干细胞的增殖了。

研究者为此前发现T细胞会浸润到老化的大脑提供了研究证据，但这同时又提出了另外一个问题，即引发这种侵袭的机制到底是什么？老化大脑中的信号是否会将T细胞招募到大脑中；后期的研究还应该确定浸润的T细胞会识别哪些抗原类型；大脑外部的血液中表达CD4蛋白的T细胞或许会通过一种未知的机制在调节年轻大脑齿状回区域神经元的形成上扮演关键角色，因此研究者非常感兴趣研究是否表达CD8的T细胞浸润到老化的齿状回区域会抑制干细胞的增殖，在老化大脑中阻断干扰素-γ是否会增加干细胞的增殖并产生新的神经元，而且这是否会改善大脑的认知功能呢？诸如此类问题还需要科学家们后期进行更为深入的研究来阐明。

研究者Dulken及其同事的工作提供了越来越多的证据表明，免疫细胞和干细胞之间的相互作用或许是导致年龄相关的组织功能下降的原因，或许靶向作用免疫细胞的新型疗法能作为一种新方法来抵御全身发生的年龄相关的干细胞缺失。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

【1】Bond AM， Ming GL， Song H. Adult Mammalian Neural Stem Cells and Neurogenesis： Five Decades Later. Cell Stem Cell. 2015 Oct 1；17(4)：385-95. doi：10.1016/j.stem.2015.09.003.

【2】DeCarolis NA， Kirby ED， Wyss-Coray T，et al. The Role of the Microenvironmental Niche in Declining Stem-Cell Functions Associated with Biological Aging. Cold Spring Harb Perspect Med. 2015 Dec 1；5(12). pii： a025874. doi： 10.1101/cshperspect.a025874.

【3】Humayun Sharif， Li Wang， Wei Li Wang， et al. Structural mechanism for NEK7-licensed activation of NLRP3 inflammasome  Nature volume 570， pages338–343 (2019)  doi：10.1038/s41586-019-1295-z

【4】Signer RA， Morrison SJ. Mechanisms that regulate stem cell aging and life span. Cell Stem Cell. 2013 Feb 7；12(2)：152-65. doi： 10.1016/j.stem.2013.01.001.

【5】Kalamakis G， Brüne D， Ravichandran S， et al. Quiescence Modulates Stem Cell Maintenance and Regenerative Capacity in the Aging Brain. Cell. 2019 Mar 7；176(6)：1407-1419.e14. doi： 10.1016/j.cell.2019.01.040

【6】Prinz M， Priller J. The role of peripheral immune cells in the CNS in steady state and disease. Nat Neurosci. 2017 Feb；20(2)：136-144. doi： 10.1038/nn.4475

【7】Forrester JV， McMenamin PG， Dando SJ. CNS infection and immune privilege. Nat Rev Neurosci. 2018 Nov；19(11)：655-671. doi：10.1038/s41583-018-0070-8.

【8】Wolf SA， Steiner B， Akpinarli A， et al. CD4-positive T lymphocytes provide a neuroimmunological link in the control of adult hippocampal neurogenesis. J Immunol. 2009 Apr 1；182(7)：3979-84. doi： 10.4049/jimmunol.0801218.

【9】Naik S， Larsen SB， Cowley CJ， et al. Two to Tango： Dialog between Immunity and Stem Cells in Health and Disease. Cell. 2018 Nov 1；175(4)：908-920. doi： 10.1016/j.cell.2018.08.071.

【10】Allison M. Bond &Hongjun Song. Infiltration of old brains by T cells causes dysfunction of neural stem cells， Nature 571， 178-179 (2019) doi： 10.1038/d41586-019-01832-0