Nature：细胞广泛凋亡体：先天性免疫反应研究的新领域

2021年9月4日 讯 /生物谷BIOON/ --炎性小体（Inflammasomes）是机体先天性免于防御的重要哨兵，其能感知病原体并诱导感染细胞发生死亡；有多种炎性小体感应器，其能帮助检测并对特定病原体或损伤相关的分子模式（PAMP或DAMP）产生反应；在机体感染期间，活的病原体会诱导多种PAMPs或DAMPs释放，从而同时吸引多个炎性小体传感器。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“AIM2 forms a complex with pyrin and ZBP1 to drive PANoptosis and host defence”的研究报告中，来自St. Jude儿童研究医院等机构的科学家们通过研究揭示了感染细胞中的免疫传感器是如何组织并启动针对或病毒和细菌感染的多方面的先天性免疫反应的。

图片来源：https://www.nature.com/articles/s41586-021-03875-8

相关研究发现或为理解炎性小体传感器和细胞死亡复合体在感染过程中发挥的作用及调节性角色提供了新的线索，本文研究还强调了开发新型疗法的新型治疗性靶点，比如治疗癌症和炎性自身免疫性障碍，其往往与异常的炎性小体传感器激活有关。炎性小体是一种在受感染细胞或能感知损伤的细胞中存在的一种蛋白复合体，这种复合体能包括能识别不同病毒、细菌和其它病原体或危险信号的传感器，而炎性小体能驱动炎症信号的传导，这些信号能激活炎性细胞死亡通路并消除感染，但却会引发病理性炎症，此前研究中，研究人员重点关注了炎性小体是如何单独发挥作用的。

研究者Thirumala-Devi Kanneganti说道，这项最新研究建立在我们识别炎性小体调节机制的基础上，同时我们还强调了炎性小体和多种细胞死亡组分是如何在一种名为PANoptosome（细胞广泛凋亡体）的巨型蛋白复合体中一起发挥作用，从而激活先天性免疫反应并释放PANoptosis的。研究者表示，三种炎性小体传感器之间的调节和分子相互作用，能与细胞死亡蛋白协同，并驱动名为PANoptosome的巨型细胞死亡复合体的形成，相比调节一种类型的炎性程序性细胞死亡，PANoptosomes能控制三种，即细胞焦亡（pyroptosis）、细胞凋亡（apoptosis）和细胞坏死（necroptosis），其统称为PANoptosis。

研究者还确定，AIM2炎性小体传感器是PANoptosome组装的主要调节子，从而就能应对单纯疱疹病毒1型和弗朗西斯氏菌属细菌的感染，而事实证明，AIM2对于帮助小鼠在感染中存活是非常有必要的。这些研究发现解决了科学家们在先天性免疫、细胞死亡和炎性小体生物学研究领域的核心问题。2016年，研究人员首次报道，流感病毒感染能激活所有三种细胞死亡通路中的分子，科学家们将这一过程称之为PANoptosis；此外，研究人员还确定，一种名为ZBP1的先天性免疫传感器在流感感染的细胞中能调节PANoptosis，该研究还为PANoptosis研究领域的发展奠定了重要基础。

如今，研究人员识别出AIM2或能作为新型PANoptosome的主要调节子，研究者使用免疫沉淀技术、显微镜和其它技术揭示，AIM2、其它的炎性小体传感器Pyrin和ZBP1以及细胞死亡分子或许是AIM2-PANoptosome的一部分结构，而PANoptosome推动了炎症细胞的死亡。研究者Lee说道，这或许是一项关键的证据表明，炎性小体传感器和来自多个细胞死亡通路的分子在一个相同的复合体中，同时也强调了在活体病原体感染期间PANoptosome在保护宿主机体健康上扮演的关键角色。

弗朗西斯氏菌属novicida菌诱导AIM2, Pyrin, ZBP1所介导的caspase-1激活、细胞因子释放和细胞死亡。

图片来源：Lee, S., et al. Nature (2021).doi：10.1038/s41586-021-03875-8

活的病原体能向免疫系统广播其存在，这有助于解释为什么感染会诱发PANoptosome的组装以及更强大的免疫反应，病原体也能携带防止特定细胞死亡通路激活的特殊蛋白；PANoptosis则能提供一种免疫系统的变通方法来保护宿主。研究者Kanneganti说道，我们假设，尽管涉及的传感器可能有所不同，但大多数感染都会诱导这些称之为PANoptosomes的特定先天性免疫复合体的形成，从而释放炎性细胞死亡，即PANoptosis过程。

综上，本文研究结果推动了科学家们对这些分子在先天性免疫和炎性细胞死亡过程中是如何发挥作用的，从而也揭示了治疗AIM2-， ZBP1-和pyrin所介导疾病的新型治疗性靶点。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Lee, S., Karki, R., Wang, Y. et al. AIM2 forms a complex with pyrin and ZBP1 to drive PANoptosis and host defence. Nature (2021).doi：10.1038/s41586-021-03875-8