8月Nature杂志不得不看的重磅级亮点研究

时间匆匆易逝，转眼间8月份即将结束，在即将过去的8月里，Nature杂志又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对相关文章进行了整理，与大家一起学习！

免疫和自然感染后早期记忆CD8+ T细胞。

【1】Nature：SARS-CoV-2 mRNA疫苗可快速稳定CD8+T细胞

doi：10.1038/s41586-021-03841-4

SARS-CoV-2尖峰mRNA疫苗早在最初接种后10天就开始介导预防严重疾病的发生，此时中和抗体还很难检测到。 因此，疫苗诱导的CD8+ T细胞可能是这个早期阶段的主要保护介质。 然而，与自然感染相比，疫苗的诱导机制、以及与诱导免疫的其他方面的联系仍然不清楚。在本研究中，研究人员在单个抗原决定基水平上，从接种疫苗3 - 4个月后加强疫苗过程中进行了连续的纵向分析，追踪bnt162b2疫苗诱导的尖峰特异性CD8 + T细胞、尖峰特异性CD4 + T细胞、B细胞、抗体及其中性活性的活动轨迹。

研究表明，在bnt162b2疫苗接种一周后，当循环CD4+ T细胞和中和抗体仅被微弱检出时，具有稳定和完全功能的CD8+ T细胞反应就被激发出来。加强接种疫苗诱导产生高度分化的效应器CD8+ T细胞；然而，功能容量和记忆前体T细胞池均未受影响。与CD8+ T细胞相比，在增强接种后首次检测到中和抗体和抗原特异性B细胞峰值向外围转移。这很可能说明次级淋巴器官（SLO）反应的成熟，随后释放到循环中。增强接种后，血清中存在高度交叉中和的抗体，明显增加了一个主要的保护效应机制，在早期转移的尖峰特异性CD8+ T细胞反应之上。 体液和CD8+ T细胞反应可能是由早期诱导的尖峰反应CD4+ T细胞协调的，这些细胞在第二次疫苗接种后发生有限扩张，并促进细胞协调作用。

该研究深入解析了bnt162b2疫苗的保护机制，这对开发针对新出现病原体和癌症的新型疫苗策略具有启示意义。为了评估CD8+ T细胞免疫的寿命，显然需要包括更大队列的疫苗接种者和SARS-CoV-2恢复期在内的后续研究。而该项研究仅限于循环尖刺特异性的适应性免疫，而不涉及病毒进入位点呼吸道的局部免疫。

【2】Nature：揭秘肠道细菌利用死亡细胞所释放的营养物质作为燃料来引发宿主机体感染的分子机制

doi：10.1038/s41586-021-03785-9

调节性细胞死亡是生命的一个组成部分，其对有机体的发育和平衡有着非常广泛的影响；包括死亡细胞的清除在内的调节性细胞死亡过程的功能失调会表现为包括胃肠道在内的多种组织的病理学症状。细胞死亡和胃肠道病变之间存在着一种长期被重视但却并未阐明的关系，其中存在潜在的微生物成分，但研究人员并不清楚死亡的哺乳动物细胞对细菌生长的直接影响效应。

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Microbes exploit death-induced nutrient release by gut epithelial cells”的研究报告中，来自根特大学等机构的科学家们通过研究揭示了肠道细菌如何利用死亡细胞所释放的营养物质作为燃料来建立肠道感染。长期以来，研究人员一直在研究看似两个不同的研究领域，即特定细菌在人类机体肠道定植的机制，以及人类机体细胞死亡的机制。那么这两种过程之间存在着怎样的神秘关联呢？

研究者Kodi Ravichandran表示，几十年来我们一直知道，细胞死亡过程自身能通过改变机体的免疫反应从而间接影响细菌的感染；与此同时，研究人员还研究分析了死亡的细胞如何与其“邻居”之间进行交流沟通。如果这些死亡的细胞能够分泌特殊因子来被附近健康的细胞所识别并感知，那么到底有什么样的机制能阻断像肠道菌群一样的其它有机体来识别相同的分子呢？

利用细胞耒阳无和健康的小鼠组织系统，研究人员发现，当肠道上皮细胞开始死亡时，某些分子就会被主动产生并脱落；有意思的是，这些分子能被诸如沙门氏菌和大肠杆菌等肠道菌群直接感知和利用。研究人员表示，死亡细胞和肠道细菌之间的关联（研究者将其称之为死亡诱导的营养物质释放，DINNR），会发生在多个疾病背景下。肠道细菌能利用细胞死亡相关的分子来在多种情况下帮其定植，比如食物中毒、炎性疾病和化疗诱导的粘膜炎症；胃肠道毒性就是接受化疗的癌症患者所出现的一种主要的副作用，其或许需要改变剂量来降低疗效；此外，接受化疗的癌症患者发生后续感染的风险会明显增加。

【3】Nature：重磅！改善女性生育力有望！科学家识别出近300个与女性生育力相关的新基因！

doi：10.1038/s41586-021-03779-7

生殖寿命对于生育力非常必要，同时其还影响着女性的健康老龄化；但科学家们对其背后的生物学机制以及如何保存女性的生育力却知之甚少。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Genetic insights into biological mechanisms governing human ovarian ageing”的研究报告中，来自英国埃克塞特大学医学院等机构的科学家们通过研究识别出了近300个基因突变或影响着女性的生殖寿命，此外，通过对小鼠进行研究，研究人员成功操控了多个与延长其生殖寿命的突变的相关关键基因。相关研究结果有望帮助增加科学家们对生殖衰老过程的理解，并能提供新方法来改善预测哪些女性可能要比其它女性更早地进入绝经期。

尽管在过去150年里人们的预期寿命发生了明显增加，但大多数女性进入自然绝经期的年龄一直稳定在50岁左右；女性在出生时就携带有其所有的卵子，而这些卵子会随着其年龄的增长而不断衰老，一旦大部分卵子消失女性就会出现绝经，这样其自然生育的能力就会明显下降。研究者Eva Hoffmann说道，和明显，修复卵子中受损的DNA对于建立女性出生时的卵子库以及改善其在整个生命阶段流失的速度至关重要；而改善参与生殖衰老的生物学过程的理解或能帮助改善人类的生育疗法。

这篇研究报告中，研究人员识别出了与生殖寿命相关的新型遗传突变，从而使得已知的遗传突变的数量从56个增加到了290个；这些发现是通过分析来自许多研究中的数十万名女性的数据集而实现的，包括英国生物样本库和23andMe；23andMe的数据则是由选择参与研究的客户所提供的，尽管大部分的数据来自于欧洲血统的女性，但研究人员也分析了近8万名东亚血统女性的数据，并发现了大致相似的结果。

研究者发现，很多关联性的基因都与DNA修复过程直接相关；此外，其中很多基因在机体出生前就已经处于活性状态了，而且在机体整个生命阶段都是如此。值得注意的是来自两个细胞周期检查点通路的基因CHEK1和CHEK2，其能帮助调节多种多样的DNA修复过程，敲除一个特定的基因（CHEK2）使得其不再能够发挥作用，并过度表达另一个基因（CHEK1）则能增强其活性，这两种策略都能使得小鼠的生殖寿命延长大约25%。小鼠的生殖生理学在关键方面也与人类不同，比如小鼠并没有绝经期；然而，本文而研究中，研究人员还分析了天然缺失活性CHEK2基因的女性，结果发现，相比携带正常活性基因的女性而言，该基因缺失的女性进入绝经期要晚3.5年。

【4】Nature：百岁老人的独特肠道微生物组可能有助于长寿

doi：10.1038/s41586-021-03832-5

百岁老人不太容易受到与年龄有关的慢性疾病的影响，更有可能在传染病中存活下来。如今，一项新的研究显示，活到100岁或以上的人有一种独特的肠道微生物组，这种肠道微生物组可能会保护他们免受某些细菌感染，包括那些由耐多药细菌引起的感染。这些研究结果可能帮助人们开发治疗慢性炎症和细菌性疾病的新方法。相关研究结果于2021年7月29日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Novel bile acid biosynthetic pathways are enriched in the microbiome of centenarians”。

这些作者研究了从160名平均年龄为107岁的日本百岁老人的粪便样本中发现的微生物。他们发现，与85至89岁的人和21至55岁的人相比，百岁老人的几种细菌含量更高，这些细菌产生称为次级胆汁酸的分子。次级胆汁酸是由结肠中的微生物产生的，并被认为有助于保护肠道免受病原体的侵害和调节身体的免疫反应。

这些作者接下来在实验室里用百岁老人体内升高的次级胆汁酸来处理常见的致病细菌。其中的一种称为isoalloLCA的次级胆汁酸分子，强烈抑制了艰难梭菌的生长，其中艰难梭菌是一种抗生素耐药菌，会导致严重的腹泻和肠道炎症。给感染了艰难梭菌的小鼠喂食补充了IsoalloLCA的食物，同样抑制了这种病原菌的水平。他们还发现，IsoalloLCA有力地抑制了许多其他革兰氏阳性病原菌的生长或将其杀死，这表明IsoalloLCA可能有助于身体保持健康肠道中微生物群落的微妙平衡。

【5】Nature：基于机器学习的工具BoostDM可识别每种肿瘤类型的癌症驱动突变，有助开发个性化癌症治疗

doi：10.1038/s41586-021-03771-1

在一项新的研究中，来自西班牙巴塞罗那生物医学研究所的研究人员开发出一种计算工具，它可以识别每种肿瘤类型的癌症驱动突变。这一发现有助于加速癌症研究，并提供工具帮助肿瘤学家为每名患者选择最佳治疗方法。相关研究结果于2021年7月28日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“In silico saturation mutagenesis of cancer genes”。

每种肿瘤---每名患者---都积累了许多突变，但并非所有的突变都与癌症的发展有关。在这项新的研究中，这些作者开发出一种基于机器学习方法的工具BoostDM，可以评估特定类型的肿瘤中所有可能的基因突变对癌症的发展和恶化的潜在贡献。

在之前提供给科学界和医学界的研究成果中，巴塞罗那生物医学研究所生物医学基因组学实验室已开发出一种方法来确定那些导致癌症发生、发展和扩散的基因。López-Bigas博士解释说，“BoostDM更进一步：它模拟了特定癌症类型的每个基因内可能发生的突变，并指出哪些基因是癌症过程中的关键。这些信息有助于我们了解肿瘤是如何在分子水平上引起的，它可以促进关于患者的最适合疗法的医疗决策。此外，该工具将有助于更好地了解不同组织中肿瘤发展的初始过程。”

这种新工具已经被整合到这些作者开发的IntOGen平台，旨在供科学界和医学界在研究项目中使用，并被整合到他们开发的癌症基因组解释器（Cancer Genome Interpreter）数据库中，该数据库更侧重于肿瘤医学家的临床决策。BoostDM目前正在研究从66种癌症中分析的28000个基因组的突变谱。BoostDM的应用范围将随着公众可获得的癌症基因组的增加而扩大。

【6】Nature：揭示衰老的骨骼干细胞干扰骨折愈合并促进炎性衰老

doi：10.1038/s41586-021-03795-7

在一项新的研究中，来自美国斯坦福大学的研究人员发现衰老的骨骼干细胞（skeletal stem cell， SSC）的变化可能是导致骨折愈合不良、骨质疏松症、各种血液疾病的根本原因，以及以及全身细胞和系统的普遍炎症和衰老---有时称为“炎性衰老（inflamm-aging）”---的根本原因。不过，他们还发现他们如何使衰老的骨骼干细胞重新焕发活力，使它们重新变得年轻，从而有可能逆转这些变化。相关研究结果于2021年8月11日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Aged skeletal stem cells generate an inflammatory degenerative niche”。

Chan博士说，“骨骼干细胞产生骨细胞、软骨细胞和为造血干/祖细胞（haematopoietic stem and progenitor cell， HSPC）发育提供了微环境或温床的基质细胞谱系。因此，如果衰老的骨骼干细胞表现不佳，它们会导致我们在老年人身上发现的各种各样的疾病。”

这些作者首先被衰老的骨骼干细胞如何导致老年人骨折愈合问题所吸引。骨骼愈合困难是导致老年人发病和死亡的主要原因之一。Chan和Longaker在之前的首次发现和表征了骨骼干细胞的研究工作基础上，研究了骨骼干细胞的行为如何随着年龄增长而改变。他们发现，与年轻小鼠相比，年老小鼠的骨骼干细胞的活性要低很多。Chan说，“当骨骼愈合时，它在骨折处形成骨痂（callus），其中通常充满了骨骼干细胞。但是在年老小鼠中，愈合部位的骨骼干细胞要少得多。”他们发现，与年轻的骨骼干细胞相比，衰老的骨骼干细胞在实验室培养皿中形成集落或骨骼的能力也较差。

正常情况下，骨骼是不断变化的，旧的骨组织被吸收，新的骨被补充来代替它，从而修复随着时间的推移出现的微小骨折。在年轻、健康的骨骼中，这一过程是平衡的。但在年老的骨骼中，这些作者发现，衰老的骨骼干细胞所表达的基因与骨形成减少和骨吸收（bone resorption）增加有关。这种骨形成和骨吸收之间的不平衡最终导致了骨质疏松症。

左图：摄入水或高果糖玉米糖浆4周的健康小鼠的小肠低倍和高倍图像。右图：图示果糖如何促进肠道细胞存活和增加绒毛长度。图片来自Samuel Taylor and Dr. Marcus Goncalves。

【7】Nature：重大进展！揭示果糖促进肥胖新机制

doi：10.1038/s41586-021-03827-2

根据一项新的临床前研究，吃果糖似乎会改善肠道细胞存活，使其能够吸收更多的营养物。这些变化可能有助于解释世界范围内果糖摄入增加与肥胖和某些癌症发病率增加之间众所周知的联系。相关研究结果于2021年8月18日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Dietary fructose improves intestinal cell survival and nutrient absorption”。

这项研究着重关注高果糖饮食对绒毛的影响，其中绒毛是排列在小肠内部的细长的毛发状结构。绒毛扩大了肠道的表面积，在食物通过消化道时帮助身体吸收营养物，包括膳食脂肪。该研究发现，喂食含有果糖的饮食的小鼠的绒毛比不喂食果糖的小鼠的绒毛长25%到40%。此外，绒毛长度的增加与这些小鼠的营养物吸收、体重增加和脂肪积累的增加有关。

论文通讯作者、美国威尔康乃尔医学院内分泌学、糖尿病与代谢科医学助理教授Marcus DaSilva Goncalves博士说，“果糖在结构上与葡萄糖等其他糖类不同，而且它的代谢方式也不同。我们的研究发现，果糖的主要代谢物促进绒毛的伸长，支持肠道肿瘤的生长。”

这些作者开始时并不打算研究绒毛。他们于2019年发表的一项研究已发现饮食中的果糖（即膳食果糖）可以增加结直肠癌小鼠模型的肿瘤大小，而阻断果糖代谢可以防止这种情况发生。他们推断果糖也可能促进小肠的加速生长，为此在显微镜下检查了喂食含果糖饮食或对照饮食的小鼠的小肠组织。

【8】Nature：揭示内脏脂肪中的神经-免疫通路，有望开发出对抗肥胖的新策略

doi：10.1038/s41586-021-03830-7

肥胖与不少于13种癌症有关，包括两种最流行的癌症（乳腺癌和结肠直肠癌）。它也与心血管疾病有关，后者仍然是全世界的主要死亡原因。最有害的肥胖类型是由所谓的深层脂肪（deep fat）过度堆积造成的。与直接位于皮肤下的脂肪储存不同，深层或者说“内脏”脂肪储存位于我们的腹腔内，在那里它们包裹着重要器官。正常情况下，内脏脂肪（visceral fat）支持各种基本功能，如生殖。然而，当它过于丰富时，它会产生不健康的蛋白质和激素水平，对邻近的组织和器官产生负面影响。

葡萄牙Champalimaud研究计划共同主任Henrique Veiga-Fernandes解释说，“过量的内脏脂肪非常危险，同时也非常难以消除。在这个研究计划中，我们的团队着手探索天然减少它的机制，希望能发现潜在的临床应用。”Veiga-Fernandes及其团队的探索被证明是成功的。在一项新的研究中，他们以小鼠为的研究对象，提出了第一个已知的神经-免疫过程，通过这一过程，大脑信号在内脏脂肪储存（visceral fat store）中指导免疫功能。这一发现为对抗肥胖和肥胖相关疾病提供了几种新的方法。相关研究结果于2021年8月18日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Neuro-mesenchymal units control ILC2 and obesity via a brain–adipose circuit”。

内脏脂肪可能看起来像均匀的黄色块状物，但它实际上是一种复杂的、异质的组织。除了脂肪细胞之外，它还包含神经纤维和许多不同的细胞类型，包括免疫细胞。Veiga-Fernandes团队对一种叫做ILC2（2型先天性淋巴细胞）的免疫细胞特别感兴趣。论文第一作者Ana Filipa Cardoso解释说，“ILC2对许多组织和器官的各种免疫功能至关重要，包括维持脂肪组织的整体健康。然而，我们不知道哪些细胞控制着内脏脂肪中的ILC2，以及它们使用什么分子信息进行交流。”

Veiga-Fernandes实验室以前的研究结果已显示，在肺部，神经系统直接控制ILC2的活动。他们期望在内脏脂肪中找到一个类似的机制，但相反，他们发现了完全不同的东西。Cardoso 回忆说，“神经元和免疫细胞没有相互交谈。因此我们调查了这种组织中的其他候选细胞，最后发现了一宗相当意外的‘中间人’。”

【9】Nature：大脑中与记忆形成有关的海马体尖波波纹也可调节血糖水平

doi：10.1038/s41586-021-03811-w

在一项新的针对小鼠的研究中，来自美国纽约大学的研究人员发现称为海马体的大脑区域中的一组已知与记忆形成有关的特殊信号模式也影响着代谢，即饮食营养物转化为血糖（葡萄糖）并作为一种能量来源供应给细胞的过程。相关研究结果于2021年8月11日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“A metabolic function of the hippocampal sharp wave-ripple”。

这项研究围绕着称为神经元的脑细胞进行，这些神经元“放电”（产生电脉冲）以传递信息。近年来，科学家们已发现，海马体神经元群体在数毫秒的周期内相互放电，这种放电模式因它在脑电图（EEG）捕捉到时呈现出的形状而被称为“尖波波纹（sharp wave ripple）”，其中脑电图是一种用电极记录大脑活动的技术。

这项新的研究发现，成簇的海马体尖波波纹在几分钟内就会导致大鼠体内的血糖水平下降。虽然细节有待证实，但是这些研究结果表明，海马体尖波波纹可能调节胰腺和肝脏释放激素（可能包括胰岛素）以及脑垂体释放其他激素的时间。

论文共同通讯作者、纽约大学朗格尼医学中心神经科学与生理学系教授Gy？rgy Buzsáki博士说，“我们的研究首次显示了海马体中成簇的神经元放电可能直接调节代谢。我们并不是说海马体是这一过程的唯一参与者，而是说大脑可能通过尖波波纹在这一过程中有发言权。”

【10】Nature：子宫肌瘤发生与组蛋白H2A.Z沉积缺陷有关

doi：10.1038/s41586-021-03747-1

子宫肌瘤（uterine leiomyoma），也称为子宫纤维瘤（uterine fibroid），是极其常见的肿瘤。每四名女性中就有一人在绝经前的某个阶段患有子宫肌瘤---子宫壁中的良性肿瘤。子宫肌瘤可导致过度出血、疼痛和不孕，是全世界女性健康的一个主要负担，也是子宫切除术的最常见原因。它们的出现至少有三种不同的遗传因素：MED12或FH的突变，或HMGA23的基因组重排。

在一项新的芬兰肌瘤研究（Finland Myoma Study）中，来自芬兰赫尔辛基大学和赫尔辛基大学医院的研究人眼在了解子宫肌瘤发生方面取得了突破性进展。他们发现人类基因组中控制基因表达的部分，在子宫肌瘤的产生中起着重要的作用。这些研究结果代表了子宫肌瘤研究的一个重大进展。如果没有对所涉及的肿瘤发生机制的详细了解，就很难为这种影响数亿女性的疾病开发出有针对性的治疗方法。相关研究结果于2021年8月4日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Deficient H2A.Z deposition is associated with genesis of uterine leiomyoma”。

这些作者建立了全基因组数据集，对原始组织进行DNA测序、RNA测序、ATAC测序、染色质免疫沉淀（ChIP）测序和HiC染色质免疫沉淀（HiChIP）测序，以深入了解子宫肌瘤的成因。他们确定了编码SRCAP组蛋白加载复合物六个成员的基因发生的体细胞突变，并发现SRCAP成员YEATS4和ZNHIT1的种系突变使女性易患子宫肌瘤。携带这些突变的肿瘤表现出组蛋白变体H2A.Z的沉积有缺陷。（生物谷Bioon.com）

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