Cell：意外！中性粒细胞在抗肿瘤免疫疗法中起着关键作用

称为中性粒细胞的免疫细胞在肿瘤微环境中的丰度历来与病人的预后不佳有关。在一项新的研究中，来自美国威尔康乃尔医学院等研究机构的研究人员发现中性粒细胞在癌症免疫疗法的成功中可以发挥重要作用。相关研究结果发表在2023年3月30日的Cell期刊上，论文标题为“T cell immunotherapies engage neutrophils to eliminate tumor antigen escape variants”。论文通讯作者为威尔康乃尔医学院的Taha Merghoub博士。

具体而言，他们在黑色素瘤小鼠模型中发现，中性粒细胞对于在免疫疗法（比如免疫检查点阻断）期间彻底摧毁肿瘤至关重要。与这一发现相一致的是，成功接受免疫检查点阻断（immune checkpoint blockade, ICB）治疗的患者的肿瘤样本被发现充斥着中性粒细胞。

Merghoub说，“我们的研究确定了一个独特的具有抗肿瘤活性的中性粒细胞亚群。当被一种实验性免疫疗法激活时，这个亚群会杀死那些经过进化后具有逃避免疫识别的关键机制的癌细胞，因此有助于消除小鼠体内的晚期黑色素瘤。”

今天使用的大多数免疫疗法，包括ICB，主要是激活能够识别并摧毁癌细胞的CD8+T细胞。多种免疫细胞类型显示出一定程度的可塑性，这可以使它们从支持肿瘤生长的状态转向消除肿瘤的状态。来自小鼠研究的越来越多的证据表明中性粒细胞也表现出这种功能上的二分法。然而，对它们在肿瘤和免疫疗法中的行为的细微调查长期以来一直被忽视，部分原因是人们在此类研究中用于分离和检测单个细胞的技术有限。

随着肿瘤的进展，构成肿瘤的癌细胞经过进化后经常停止产生抗原---将疾病泄露给T细胞和其他免疫细胞的蛋白片段，以逃避免疫靶向。他们此前已发现，他们一直在开发的一种联合免疫疗法可以在小鼠模型中消除晚期黑色素瘤肿瘤，显然是克服了这种免疫逃避。

这种组合免疫疗法涉及一种化疗和两种实验性免疫疗法：灌注靶向一种黑色素瘤抗原的CD4+T细胞以及激活T细胞表面上一种称为OX40的分子的抗体。后一种免疫疗法将以协调免疫反应而闻名的CD4+T细胞转换为杀伤癌细胞的模式，同时使抑制免疫反应的调节性T细胞失活。

在这项新的研究中，这些作者利用一种为研究抗原异质性而设计的小鼠模型，探索了他们的实验性组合疗法清除那些经过进化后具有逃避T细胞识别机制的癌细胞。

他们的分析显示，这些小鼠体内的肿瘤在免疫治疗后一直被活化的中性粒细胞浸润，他们在对ICB免疫疗法反应良好的黑色素瘤患者的肿瘤样本中也看到了这一点。剔除这些小鼠体内的中性粒细胞损害了这种实验性组合疗法的疗效。他们还表明，这些中性粒细胞在结肠直肠癌模型中有助于肿瘤的消除。

图片来自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.03.007。

论文共同作者、威尔康乃尔医学院的Jedd Wolchok博士说，“我们的研究结果揭示了中性粒细胞在清除躲避免疫疗法刺激的T细胞攻击的癌细胞方面所发挥的先前未被认识的重要作用。它们重申了其他类型的免疫细胞在ICB和其他激活T细胞反应以治疗癌症的成功中的重要性。”

这项新的研究确定了靶向肿瘤的中性粒细胞的独特基因表达特征和细胞表面分子标志物。此外，活化的中性粒细胞有助于清除逃避T细胞识别的癌细胞变体，它们高水平地表达了一种促进一氧化氮产生的酶，而且这种酶与增强中性粒细胞的细胞杀伤能力有关。

综上所述，中性粒细胞活性对不同免疫疗法的成功具有重要意义。这些新发现有望为开发新的治疗策略和改进现有的抗癌免疫疗法铺平道路。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Daniel Hirschhorn et al. T cell immunotherapies engage neutrophils to eliminate tumor antigen escape variants. Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.03.007.