Science：揭示SARS-CoV-2变体正在进化出逃避抗体和疫苗的新方法

2021年12月10日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，由美国哈佛医学院的研究人员领导的一个研究团队在预测SARS-CoV-2冠状病毒的未来进化策略的过程中鉴定出几种潜在的突变，这些突变将使这种病毒逃避免疫防御，包括通过感染或接种疫苗获得的自然免疫以及基于抗体的治疗。这些结果将有助于人们衡量SARS-CoV-2在继续适应其人类宿主的过程中可能如何进化，并以此帮助公共卫生官员和科学家为未来可能的突变做好准备。相关研究结果于2021年12月2日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Structural basis for continued antibody evasion by the SARS-CoV-2 receptor binding domain”。

事实上，在这项新的研究即将发表时，一种令人担忧的新变体---omicron---出现了，随后这些作者发现它包含了这篇新发表的论文中预测的几种可逃避抗体的突变。截至2021年12月1日，在非洲、亚洲、澳大利亚、欧洲和南北美洲的25个国家已经发现了omicron，这个名单每天都在增加。

这些作者提醒说，这些研究结果并不直接适用于omicron，因为这种特定的变体如何表现将取决于其自身的一组独特的突变---病毒刺突蛋白中至少有30种突变---之间的相互作用，以及它如何与世界各地人群中流通的其他活性毒株竞争。他们说，尽管如此，这项研究提供了有关omicron的值得关注的特定领域的重要线索，并且也为发现可能出现在未来变体中的其他突变奠定基础。

论文通讯作者、哈佛医学院Blavatnik研究所微生物学助理教授Jonathan Abraham说，“我们的发现表明，建议对omicron采取非常谨慎的态度，因为这些突变被证明相当有能力逃避用于治疗新感染患者的单克隆抗体和因mRNA疫苗接种而产生的抗体。”这些作者没有研究这种病毒对接种非mRNA疫苗而产生的抗体的抵抗能力。

Abraham指出，SARS-CoV-2在人类身上继续复制的时间越长，它就越有可能继续进化出新的突变，从而在现有的自然免疫力、疫苗和治疗方法面前进化出新的传播方式。

Abraham说，这意味着阻止这种病毒传播的公共卫生努力，包括尽快在全球范围内进行大规模疫苗接种，对于预防疾病和减少这种病毒进化的机会都是至关重要的。

这些作者说，这些发现还强调了对SARS-CoV-2以及其他病原体未来潜在进化进行持续研究的重要性。论文共同第一作者Katherine Nabel说，“为了摆脱这种大流行病，我们需要领先于这种病毒，而不是追赶。我们的方法是独特的，因为我们不是孤立地研究单个躲避抗体的突变，而是将每个突变作为同时包含许多突变的复合变体的一部分来研究---我们认为这可能是这种病毒的走向。不幸的是，这似乎是omicron的情况。”

许多之前的研究已探究了SARS-CoV-2的新优势毒株中进化出的机制，这些机制使得这种病毒能够抵抗旨在让易被感染的人免受感染和严重疾病的抗体的保护能力。

在2021年夏天，Abraham没有等着看下一个新变体会带来什么，而是着手确定未来可能出现的突变会如何影响这种病毒感染细胞和逃避免疫防御的能力，并与来自哈佛医学院、布莱根妇女医院、麻省总医院、哈佛皮尔格林医疗保健研究所、哈佛大学陈曾熙公共卫生学院、波士顿大学医学院和美国国家新发传染病实验室以及AbbVie生物研究中心的同事们进行合作。

为了估计SARS-CoV-2下一步如何可能自我转化，这些作者根据这种病毒的化学和物理结构的线索，寻找在免疫力低下的人和全球病毒序列数据库中发现的罕见突变。在使用非传染性病毒样颗粒的实验室研究中，他们发现了多种复合突变（complex mutation）的组合，这些突变将使这种病毒感染人体细胞，同时减少中和抗体的保护能力。

这些作者将注意力集中在SARS-CoV-2刺突蛋白的受体结合结构域（RBD），这种病毒利用这种结构域来结合人类细胞。刺突蛋白允许这种病毒进入人体细胞，在那里启动自我复制并最终导致感染。

大多数中和抗体的作用是结合SARS-CoV-2刺突蛋白受体结合结构域上的相同位置，以阻止它附着到人类细胞并导致感染。

突变和进化是病毒自然历史的正常部分。每次产生一个新的病毒拷贝时，都有可能出现拷贝错误。当病毒遇到来自宿主免疫系统的选择压力时，允许病毒避免被现有抗体阻断的拷贝错误就有更好的机会让它存活下来并继续复制。允许病毒以这种方式逃避抗体的突变被称为逃逸突变。

宿主内进化的RBD结构与人类ACE2结合。图片来自Science, 2021, doi:10.1126/science.abl6251。

这些作者证实SARS-CoV-2可以同时产生大量的逃逸突变，同时保留结合它感染人体细胞所需的受体的能力。为了测试这一点，他们通过将无害的、非感染性的病毒样颗粒与含有疑似逃逸突变的SARS-CoV-2刺突蛋白的片段结合起来构建出假病毒，即实验室制造的SARS-CoV-2病毒替身。他们发现含有多达七个逃逸突变的假病毒对治疗性抗体和mRNA疫苗接受者的血清中的中和抗体更有抵抗力。

在这些作者开始实验时，这种复杂的进化水平还没有在一系列病毒毒株中出现过。但随着omicron变体的出现，受体结合结构域中的这种水平的复合突变不再是假设。Abraham说，delta变体在它的受体结合结构域中只有两个逃逸突变，但他们构建的假病毒有多达七个逃逸突变，而omicron似乎有十五个逃逸突变，包括他们分析的几个特定逃逸突变。

在一系列的实验中，这些作者用假病毒进行了生化检测和测试，以了解抗体如何与含有逃逸突变的刺突蛋白结合。其中的几个逃逸突变，包括在omicron中发现的一些逃逸突变，使假病毒能够完全逃避治疗性抗体，包括那些在单克隆抗体鸡尾酒疗法中发现的抗体。

这些作者还发现了一种能够有效中和所有测试变体的抗体。然而，他们也注意到，如果刺突蛋白发生单一突变而使得在抗体与这种病毒结合的位置上增加一个糖分子，那么这种病毒将能够躲避这种抗体。从本质上讲，这将阻止这种抗体发挥其作用。

这些作者指出，在罕见的情况下，SARS-CoV-2的循环毒株已经被发现获得这种突变。他们说，当这种情况发生时，它可能是来自免疫系统选择压力的结果。他们补充说，了解这种罕见突变的作用，对于在它作为优势毒株的一部分出现之前做好准备至关重要。

虽然这些作者没有直接研究假病毒逃避因自然感染而产生的免疫力，但是他们以前对携带较少突变的变体的研究结果表明，这些较新的、高度突变的变体也将巧妙地逃避通过自然感染获得的抗体。

在另一项实验中，假病毒被暴露在接受过mRNA疫苗的人的血清中。对于一些高度突变的变体，来自单剂量疫苗接种者的血清完全失去了中和病毒变体的能力。在从接受过第二剂疫苗接种的人身上提取的血清样本中，疫苗对所有变体---包括一些大量突变的假病毒---至少保留了一些效力。

这些作者强调，他们的分析表明即使是用原始的刺突蛋白抗原进行反复免疫，对于抗击高度突变的SARS-CoV-2刺突蛋白变体也可能是至关重要的。

Abraham说，“SARS-CoV-2是一种变形高手。我们在SARS-CoV-2刺突蛋白中看到的巨大结构灵活性表明，Omicron不可能是这种病毒的终结。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Katherine G. Nabel et al. Structural basis for continued antibody evasion by the SARS-CoV-2 receptor binding domain. Science, 2021, doi:10.1126/science.abl6251.