Clin Cancer Res：揭示BRAF突变的神经胶质瘤对疗法产生耐受性的分子机制

2021年9月17日 讯 /生物谷BIOON/ --为了理解为何某些携带特殊突变的脑瘤会开始排斥常用治疗性药物，来自科罗拉多大学医学院等机构的科学家们仔细分析了药物治疗前和治疗后的脑瘤样本，研究人员分析了称之为神经胶质瘤的脑瘤，其携带有BRAF突变，而且会在儿童和年轻人群中发生，同样的突变也会出现在成年人黑色素瘤中，多年前，科学家们开发出了一种治疗携带突变的黑色素瘤的药物，如今他们利用该药物来治疗BRAF突变的神经胶质瘤。相关研究成果“Deconvoluting mechanisms of acquired resistance to RAF inhibitors in BRAF V600E mutant human glioma”发表在国际杂志Clinical Cancer Research上。

图片来源：https://clincancerres.aacrjournals.org/content/early/2021/08/24/1078-0432.CCR-21-2660

研究者Mulcahy Levy医学博士指出，这是一种非常罕见的突变，但其也是第一批我们利用靶向性药物可以作用的突变；我们拥有一个庞大的研究团队，并开发了新型靶向性疗法，这就能帮助我们在人类脑瘤患者中利用这些疗法。靶向性疗法能够消除许多携带BRAF突变神经胶质瘤的患者对化疗的需求，更不用说其还能帮助消除这些患者可能出现的癫痫症了。然而，研究人员还面临着新的挑战，即一些患者会对药物产生耐受性，最终导致肿瘤复发，为此研究人员就想通过研究来寻找诱发肿瘤复发的原因，以及如何去阻断这些肿瘤复发。

为此研究人员在靶向性疗法治疗前后收集了来自患者机体的脑瘤样本，并进行了深入分析；试想一下，如果研究人员分析的是黑色素瘤的话，那么他们就能进行一系列活检，因为皮肤上的病变很容易获得；但从大脑中获取样本却非常困难，为此，研究人员通过合作收集了14份患者在治疗前后的样本，同时还获得了其它研究机构的样本，一起进行了相关分析。通过对肿瘤进行深度遗传分析，包括RNA测序和全基因组测序，研究人员发现了能产生对靶向性疗法耐受性的额外突变，其中一些突变已经在其它疾病中描述过，比如黑色素瘤，但其它突变此前并未在上述两种肿瘤中发现过。

这只是表明，脑瘤可能会产生利用这些药物治疗的其它种类癌症不同的抗性机制，研究者不能仅仅依靠“黑色素瘤是这样做的，所以脑瘤可能也是这样做的“这种观点，他们专门需要对脑瘤进行研究，因为这是一种非常不同的疾病。目前研究人员正在不断跟进其研究结果，调查新型潜在疗法或组合性疗法到底是如何帮助抵御BRAF突变的神经胶质瘤所产生的药物耐受性的。研究人员已经进行了一项儿科临床试验来寻找能逆转脑瘤耐药性的新方法。

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研究者表示，他们希望当前的研究结果能帮助寻找到其它可用的额外疗法或组合性策略，从基准上来讲，癌细胞是非常聪明的，而且非常罕见的是，你无法利用一种药物来治疗多种肿瘤；研究者的最终目标是寻找合适的药物组合来治疗癌症并预防并逆转其耐药性的发生，同时尽可能减少患者并发症的出现。一旦研究人员找到这种组合，他们还需要对成年人和儿童进行更多的临床试验来检测疗法的有效性。研究者希望，这种特定类型的神经胶质瘤患者不用在担心疾病的复发或抗药性的问题。

如果研究人员不专注于开发下一步的疗法，这些患者未来或许就会对疗法产生耐受性，因此研究者就需要高瞻远瞩为这些患者必须发生的下一步病情进展提前做好准备。综上，本文研究结果表明，神经胶质瘤对BRAF抑制剂的耐药机制是多种多样的，这或许就能帮助预测有效的精准组合的靶向性疗法，从而突出个体化疗法的重要性。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Karisa C. Schreck, Andrew Morin, Guisheng Zhao, et al. Deconvoluting mechanisms of acquired resistance to RAF inhibitors in BRAF V600E mutant human glioma, Clinical Cancer Research (2021). DOI:10.1158/1078-0432.CCR-21-2660