Science：揭示癌细胞通过产生ESCRT修复细胞膜损伤抵抗T细胞攻击，有助开发新的癌症疗法

在一项新的研究中，来自基因泰克公司（Genentech）、霍华德-休斯医学研究所和彼得-麦卡伦癌症中心的研究人员发现癌细胞能够通过修复由T细胞释放的一种蛋白在其膜上造成的小孔而在攻击中存活下来。相关研究结果发表在2022年4月22日的Science期刊上，论文标题为“ESCRT-mediated membrane repair protects tumor-derived cells against T cell attack”。在这篇论文中，这些作者描述了他们如何使用高分辨率成像来了解当称为细胞毒性T细胞（CTL）的T细胞攻击癌细胞时发生的情况。马里兰大学学院帕克分校的Norma Andrews在同期Science期刊上发表了一篇标题为“Resisting attack by repairing the damage”的观点类型文章，概述了他们开展的研究工作。

之前的研究已表明，CTL杀死被病毒或细菌感染的细胞以及癌细胞的方式是通过附着在目标细胞上，然后释放出两种蛋白毒素：穿孔素（perforin）和颗粒酶（granzyme）。穿孔素在目标细胞的膜上产生小孔。随后，颗粒酶通过这些小孔进入目标细胞并引发细胞凋亡，这是正常的程序性细胞死亡。在这项新的研究中，这些作者了解到癌细胞如何对这种攻击作出反应。

利用高分辨率成像和一种允许他们在早期透化（permeabilization，使通透性增加）过程中分离细胞的策略，这些作者能够观察到CTL附着在肿瘤细胞上，然后启动攻击。他们观察到穿孔素如愿以偿地在癌细胞膜上产生小孔，然后颗粒酶开始进入癌细胞。但是，他们还看到了其他东西：癌细胞开始释放一种称为运输所需内体分选复合物（endosomal sorting complexes required for transport, ESCRT）的蛋白，先前的研究已表明这种蛋白是由细胞产生的作为修复膜损伤的一种手段。这阻止了更多颗粒酶的进入，从而阻止了细胞凋亡，使癌细胞得以继续生存。

图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abl3855。

这些作者随后尝试了两种不同的方法---第一种利用CRISPR让一个参与ESCRT产生的基因失活，第二种对细胞基因改造，以便过度表达一种参与该过程的酶---来阻止癌细胞释放ESCRT，并发现这两种方法都降低了癌细胞在CTL攻击中的生存能力。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Alex T. Ritter et al. ESCRT-mediated membrane repair protects tumor-derived cells against T cell attack. Science, 2022, doi:10.1126/science.abl3855.

2. Norma Andrews. Resisting attack by repairing the damage. Science, 2022, doi:10.1126/science.abp8641.

3. Cancer cells found to repair their own membranes after attack by T cells
https://medicalxpress.com/news/2022-04-cancer-cells-membranes.html