PNAS：科学家成功将siRNA疗法运输到肺部 有望治疗人类相关肺部疾病

近日，一篇发表在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上题为“Divalent siRNAs are bioavailable in the lung and efficiently block SARS-CoV-2 infection”的研究报告中，来自马萨诸塞大学医学院等机构的科学家们通过研究开发了一种能通过鼻内给药将基因疗法直接运输到肺部组织中的新技术，这一研究发现或有望帮助开发出一类治疗人类肺部疾病的新型疗法。

文章中，研究人员描述了如何将siRNA分子局部运输到肺部组织中，这项研究中，研究人员首次阐明了当经过鼻内给药后多聚体siRNA分子能被带入肺部组织，并实现安全且强大的基因沉默，更为重要的是，该平台技术还适用于其它肺部疾病，比如肺部纤维化和呼吸道病毒感染等。研究者Vignesh N. Hariharan说道，在这一水平上实现强大的沉默且具有良好的耐受性，这在此前是无法实现的；如今我们展示了足够的沉默并证明了抗病毒疗法的效果能通过siRNA来完成，而且我们认为，这一架构或许是在肺部中使用RNA沉默治疗未来的发展方向，而且这也有可能帮助科学家们开发一类新型疗法来治疗人类的肺部疾病。

利用这种新型的化学支架，研究者Hariharan等人成功地将稳定的二价siRNA分子运输到了动物模型中，并阻断了其机体中SARS-CoV-2且预防了其所诱发的感染。肺部是一个很难获得RNA分子的器官，因为其对于诱发机体免疫反应的潜在的毒素和颗粒非常敏感。小干扰RNA（siRNAs）是一类短小且非编码的RNA分子，仅有20-24个碱基对的长度，其存在于细胞中，且能被合成；其也是2006年诺贝尔获奖者Craig Mello在马萨诸塞大学首次发现的RNA干扰（RNAi）系统的一部分。

科学家成功将siRNA疗法运输到肺部 有望治疗人类相关肺部疾病。

图片来源：Proceedings of the National Academy of Sciences (2023). DOI:10.1073/pnas.2219523120

siRNA分子也能在基因组转录后通过与信使RNA（mRNA）的结合来干扰基因的表达，一旦与其靶点相结合后，siRNA就能招募切割mRNA的细胞蛋白，随后在细胞产生相应蛋白之前将其自然降解，这就会阻断细胞由特定遗传序列制造蛋白质。Jonathan K. Watts教授说道，如果将细胞看成是文字处理程序中的一块巨大的文本块，siRNA就像是一个搜索和寻找功能，利用正确的字母组合，你就能找到文本中的任何单词，或者在比喻中的任何遗传序列。利用siRNA研究人员还能在mRNA被翻译成蛋白质之前通过剔除特定的致病mRNA序列，从而来颠覆蛋白质的产生过程，进而有望治疗人类的相关疾病。

在SARS-CoV-2小鼠模型中，研究者Watts及其同事能在细胞内成功运输siRNA并使其结合并降解病毒的mRNA，研究人员所提出的靶向性序列存在于所有的SARS-Cov-2突变体中，包括δ和奥密克戎，而将这种化学修饰的siRNA运输到动物模型机体中就能使其蛋白质的翻译减少60%-80%的比例，这一水平就足以预防病毒感染了。优化这种化学支架是siRNA疗法在肺部组织中的临床应用的关键，当然还存在其它的运输机制，比如脂质包裹的RNAs，其对于诸如肝脏等组织非常有效，但这种方法并不容易适应肺部。

通过利用化学修饰的核苷酸来制造siRNA，研究人员就能保护siRNA免于细胞的快速降解，这就会使得siRNA在肺部中停留的时间更长，并使其能避免机体的免疫反应。下一步研究人员将会应用这种新型的化学方法来将siRNA运输到肺部并用于其它肺部疾病的治疗，包括肺部纤维化和哮喘症等。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Vignesh N. Hariharan,Minwook Shin,Ching-Wen Chang, et al. Divalent siRNAs are bioavailable in the lung and efficiently block SARS-CoV-2 infection, Proceedings of the National Academy of Sciences (2023). DOI:10.1073/pnas.2219523120