NEJM：有望实现0的突破！首个临床试验证实，BTK抑制剂可以延缓非复发性继发进展型多发性硬化患者的残疾进展

多发性硬化症（MS）作为一种慢性炎症性自身免疫疾病，主要影响中枢神经系统的白质，以脱髓鞘、轴突损伤和进行性神经功能障碍为特征，具有高度致残性。MS可分为复发缓解型、继发进展型、原发进展型和进展复发型。复发缓解型是最常见的类型，但随着病程进展，其中大多患者在5-15年内会转变为继发进展型。

MS患者在整个病程中逐渐出现神经功能障碍，被称为残疾积累，而目前MS的疾病修饰疗法主要针对外周淋巴细胞活化，以减少中枢神经系统局灶性炎症，对残疾积累的影响有限，尤其是对于进展型。

布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是神经炎症中的一个关键信号元件，在小胶质细胞、中枢神经系统和外周B淋巴细胞中表达，参与先天性和适应性免疫。因此，能够同时针对外周和中枢神经系统中髓系细胞和B细胞的BTK抑制剂，可能能够比现有疗法更好地抑制中枢神经系统神经炎症和神经功能障碍。

在《新英格兰医学杂志》上，由克利夫兰诊所梅伦多发性硬化症研究和治疗中心Robert Fox博士领导的研究团队发表了3期、双盲、安慰剂对照临床试验HERCULES的结果，在非复发性继发进展型MS患者中，BTK抑制剂tolebrutinib相比安慰剂，能够将持续至少6个月内的确认残疾进展（CDP）风险降低31%。

这是首个在延缓非复发性继发进展型MS患者残疾进展方面显示出积极作用的临床试验结果。这一结果也在2025年美国神经病学学会年会上同步公开。

Tolebrutinib是一种口服的、具有大脑穿透能力和生物活性的BTK抑制剂，旨在靶向神经中枢系统的疾病相关小胶质细胞和B细胞，以及外周的相应细胞。

HERCULES试验在2020年11月23日至2023年1月12日间，在31个国家招募了1131名符合要求的非复发性继发进展型MS患者，年龄介于18-60岁，以2:1的比例随机分配至tolebrutinib或安慰剂组。主要终点为至少6个月内的确认残疾进展。

Tolebrutinib和安慰剂组分别有76.9%和76.7%的受试者完成了试验，中位总随访时间分别为133-133.1周和133.6周。

两组至少6个月内的确认残疾进展累积发生率分别为22.6%和30.7%，tolebrutinib相比安慰剂将风险降低了31%。 

tolebrutinib（黄）和安慰剂组（蓝）至少6个月内的确认残疾进展累积发生率

次要终点中，两组至少3个月内的确认残疾进展累积发生率分别为27.6%和34.2%，tolebrutinib相比安慰剂将风险降低了24%，与主要终点相一致。两组在持续至少6个月内的确认残疾改善累积发生率分别为8.6%和4.5%，tolebrutinib相比安慰剂组的残疾改善可能性提高了88%。

tolebrutinib（黄）和安慰剂组（蓝）至少6个月内的确认残疾改善累积发生率

用以评估患者上肢灵巧度和行走能力的九孔柱测试和25英尺步行时间测试中，所需时间增加20%提示有较大意义的确认残疾进展，前者在两组间差异不显著，后者持续至少3个月内的增加20%的比例在tolebrutinib组中更低（41.1% vs. 49.6%），风险下降23%。

在MRI相关次要终点中，两组根据T2加权MRI评估的新发或扩大的病灶的年均发生率分别为1.84和2.95，tolebrutinib组相对下降38%。

安全性方面，两组的严重不良事件发生率分别为15.0%和10.4%，tolebrutinib组最常见的包括COVID-19肺炎（1.1%）、MS复发（1.1%）、COVID-19（0.9%）和肺炎（0.7%）；安慰剂组包括肺炎（0.8%）和尿脓毒血症（0.8%）。两组的死亡率相似。

两组分别报告了30例（4.0%）和6例（1.6%）丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平升高至正常上限（ULN）的3倍以上，其中tolebrutinib组中有4例升高至正常上限的20倍以上，所有异常均发生在首次服药后的90天内。一例tolebrutinib组受试者死于肝移植术后并发症，其肝衰竭与tolebrutinib有关。

这些结果支持tolebrutinib用于非复发性继发进展型MS患者延缓残疾进展，目前，这一领域还没有获得美国食品药品管理局（FDA）批准的治疗药物。研究人员透露，tolebrutinib正在接受FDA的审查，如果获得批准的话，需要在前三个月密切监测肝酶的前提下启动治疗，随后可以降低监测频率。