Nature Chemical Biology：O-GlcNAc 强化了α-突触核蛋白淀粉样株，其播种性和病理学特性明显减弱

错误折叠的蛋白质聚集体在大脑中的形成和沉积是大多数神经退行性疾病（NDDs）的共同特征，这些聚集体的形成与细胞功能障碍和死亡有关。译后修饰（PTM）可对健康和疾病中蛋白质的结构、生物化学和功能产生深远影响。对 NDDs 病理特征的生化研究表明，它们会聚集折叠错误的 Aβ、tau 和 α-syn 聚集体，这些聚集体在多个残基上受到不同类型的 PTM。尽管如此，有关 PTM 在 NDDs 中的作用的几个问题仍未得到解答，而了解形成不同淀粉样蛋白特征的决定因素，可为开发疾病特异性诊断和疗法开辟新途径。

近段时间，来自美国加利福尼亚州洛杉矶南加州大学化学系的Aaron T. Balana教授及团队报告了对α-突触核蛋白单体进行O-GlcNAc修饰会导致形成具有独特核心结构的淀粉样纤维，并降低基于播种的帕金森病神经元模型和啮齿动物模型的播种活性，旨在表明O-GlcNAc修饰可能会改变α-突触核蛋白纤维的相互作用组，从而导致体内播种活性的降低，α-突触核蛋白的翻译后修饰，是决定α-突触核蛋白淀粉样株和致病性的关键因素。

结果显示，O-GlcNAc 可导致形成α-syn(gS87) 淀粉样蛋白的替代菌株，其体内播种活性降低，虽然α-syn(gS87) PFFs 在体外很容易产生额外的聚集，并将其结构模板化为未修饰的 α-syn，但它们在神经元或体内的播种活性却很低。HSP27 在体外证实了O-GlcNAc 以有利于与伴侣蛋白或其他蛋白质相互作用的方式改变α-syn-纤维的相互作用组，从而改变纤维表面并抑制其播种活性。该研究结果还表明，并非大脑中的所有纤维都是致病的。

α-Syn(gS87) PFF 在神经元中的播种能力大大降低 

总之，这些结果对整个淀粉样蛋白生成以及利用 O-GlcNAc 治疗帕金森病和其他 NDD 具有重要意义，为支持继续开发治疗帕金森病的 OGA 抑制剂提供了一个坚实的基础，即增加 O-GlcNAc 将维持可溶性 α-syn 的水平，并通过直接抑制聚集和减少播种来减缓聚集过程。

参考文献：

Balana AT, Mahul-Mellier AL, et. O-GlcNAc forces an α-synuclein amyloid strain with notably diminished seeding and pathology. Nat Chem Biol. 2024 Feb 12. doi: 10.1038/s41589-024-01551-2. Epub ahead of print. PMID: 38347213.