J IMMUNOTHER CANCER:一流的CD11b调节剂GB1275：实体瘤免疫治疗组合的基本原理

尽管免疫检查点抑制剂(ICI)彻底改变了癌症治疗，但并非所有肿瘤都对此类治疗敏感，许多患者在治疗期间难治或产生耐药，肿瘤微环境(TME)中存在免疫抑制性骨髓细胞是导致对ICI和其他抗癌疗法产生耐药性的因素之一。

髓源性抑制细胞(MDSC)是未成熟髓系细胞的异质群体，由髓系祖细胞、单核细胞、未成熟巨噬细胞和粒细胞组成，主要以其免疫抑制功能为特征，MDSC的两个最常见亚群是粒细胞MDSC，也称为多形核(PMN)-MDSC和单核MDSC (mMDSC)。MDSCs在癌症患者的肿瘤和淋巴组织中积累并可以分化为肿瘤相关巨噬细胞 (TAM)，根据存在的刺激表现出广泛的肿瘤抑制和肿瘤促进活性，这些表型通常被称为M1（经典激活）或M2（替代激活），大多数TAM显示M2样特征。

图片来源：http://dx.doi.org/10.1136/jitc-2021-003005

TAM和MDSC在实验和相关临床研究中都涉及对标准护理化学疗法和免疫疗法的耐药性，循环MDSC和肿瘤驻留TAM的基线水平升高与晚期临床分期、转移状态和各种适应症的较差治疗结果相关，此外，治疗引起的基线MDSC水平调节与反应相关。该研究分析了预防TME中MDSC积累和免疫抑制活性的治疗方法，特别关注GB1275，一种分化抗原簇分子11B(CD11b)的变构调节剂，目前正在为复发或难以接受标准护理(SOC)和ICI治疗的实体瘤患者开发。

GB1275的作用机制 图片来源：http://dx.doi.org/10.1136/jitc-2021-003005

GB1275对TME的影响 图片来源：http://dx.doi.org/10.1136/jitc-2021-003005

GB1275（以前称为ADH-503）是leukadherin-1的盐形式，能够稳定处于活性状态的CD11b，与抑制不同，CD11b的激活不需要整合素的饱和，因此，使用GB1275有希望能够克服早期专注于抑制的CD11b靶向策略的剂量挑战。GB1275与CD11b的αA结构域中的变构口袋结合，并将CD11b稳定在其配体结合所需的活性构象中，通过改变CD11b构象，GB1275增强CD11b介导的对血管内皮细胞间粘附分子1(ICAM-1、CD54)的粘附，从而削弱外渗和跨内皮骨髓细胞迁移到发炎组织中。此外，通过调节TAM中的CD11b信号传导，GB1275能够增加干扰素相关因子(IFNα1、IFNβ、CXCL9和CXCL10)和抗原呈递/共刺激复合物(MHC-I、MHC-II、CD80和CD86)的表达水平，同时降低免疫抑制基因(IL10、TGFβ和精氨酸酶-1)的表达，因此，GB1275对CD11b的变构调节导致TAM极化向促炎和抗原呈递表型的转变，增强干扰素反应并促进肿瘤部位的T细胞募集和激活。

实体瘤中的CD11b表达谱 图片来源：http://dx.doi.org/10.1136/jitc-2021-003005

基于这些初步的机制研究者发现，以CD11b+MDSCs大量浸润为特征并在检查点抑制剂耐药性中表现出依赖MDSCs的肿瘤类型可能会受益于GB1275，包括胰腺导管腺癌(PDAC)、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌(CRC)、胃癌和食道癌。在癌症基因组计划PanCancer分析数据集中的各种肿瘤类型中证实了Itgam（Mac-1复合体的CD11b亚基的基因编码）信使RNA水平升高，其中PDAC和肺腺癌表现出特别增加的相对表达，研究者通过免疫组织化学对PDAC、CRC和胃癌的CD11b+浸润的评估表明CD11b+MDSC在代表性肿瘤切片中的异质浸润，与先前发表的数据一致此外，结直肠癌和胃肿瘤的亚群表现出CD11b+浸润的增加，在某些情况下代表超过25%-50%的细胞群。

在1/2期临床研究中选择肿瘤类型（MSS-CRC、mPDAC、TNBC、转移性CRPC、胃癌和食管癌）是基于高度未满足的需求，特别是在对ICI的反应差、预后差、并且目前缺乏其他有效的治疗方法。由于该研究包括CD11b高表达水平的肿瘤以及据报道TAM和MDSC参与肿瘤进展的肿瘤，这两种都被认为是GB1275治疗的良好候选者，因此可以很好地提供有关CD11b调节在癌症治疗中进一步有效的信息。（生物谷 bioon）

参考文献

David G DeNardo et al. GB1275, a first-in-class CD11b modulator: rationale for immunotherapeutic combinations in solid tumors. Journal for ImmunoTherapy of Cancer (2021 Aug 27) doi：http://dx.doi.org/10.1136/jitc-2021-003005