科学家们揭示了小分子抑制剂Beti与乳酸利用抑制剂联合应用治疗急性髓系白血病

来源：生物谷原创 2024-02-24 11:05

该研究揭示了急性髓系白血病患者利用乳酸使代谢逃逸而产生对BET抑制的抵抗。

急性髓系白血病(AML)是一种以发育早期造血祖细胞停滞和成髓细胞不受控制的增殖为特征的骨髓恶性疾病。MYC基因异常在所有的AML基因组亚型中都被发现，并与许多致病的遗传异常有关，包括：NPM1和Flt3-ITD的异常，MYC扩增，以及常见的60种易位，如RUNX1-ETO，MLL和PML-RARα。

MYC靶基因的转录受BET家族蛋白BRD4的调控，BRD4是一种表观遗传修饰物，识别高乙酰化的染色质区域，促进转录调节蛋白的大平台组装，从而促进转录延长。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38285895/

近日，来自田纳西大学诺克斯维尔分校的研究者们在Cancer Res杂志上发表了题为“Lactate utilization enables metabolic escape to confer resistance to BET inhibition in acute myeloid leukemia”的文章，该研究揭示了急性髓系白血病患者利用乳酸使代谢逃逸而产生对BET抑制的抵抗。

用小分子抑制剂(Beti)破坏BET家族共激活因子BRD4在治疗急性髓系白血病(AML)方面显示出令人鼓舞的临床前活性。然而，剂量限制的毒性和有限的临床活性抑制了将Beti作为单一药物的热情。

急性髓系白血病成髓细胞中的Beti抵抗与维持线粒体呼吸有关，提示识别维持线粒体完整性的代谢途径可能有助于开发提高Beti疗效的方法。在这里，我们证明了线粒体相关的乳酸脱氢酶允许AML成髓细胞利用乳酸作为代谢旁路来补充线粒体的呼吸并维持细胞的活力。药物和遗传上的乳酸利用受损使耐药的成髓细胞容易受到BET抑制。

低剂量的Beti和草酸(一种乳酸脱氢酶抑制剂)的组合，减少了Beti耐药AML在细胞系和患者来源的小鼠模型中的体内扩张。这些结果阐明了AML成髓细胞如何通过消耗乳酸来代谢适应Beti，并表明Beti与乳酸利用抑制剂联合应用在AML治疗中可能是有用的。