“复必泰”临床试验再度被延！“争相竞技”的国产mRNA疫苗谁能突出重围？

根据全球权威的临床试验登记网站ClinicalTrials.gov网站显示，“复必泰”中国Ⅱ期临床试验的预计结束日期延期至10月30日。这项由BioNTech公司登记的Ⅱ期临床试验于2020年12月启动，试验共入组950人，主要研究疫苗在中国大陆健康人群中的安全性，原计划于2021年12月结束，后延期至今年4月30日，如今却再度被延期半年！

去年7月，复星医药董事长吴以芳曾表示，疫苗的“审定工作基本完成，正在加紧进行行政审批”，这一度被业内视为复必泰即将上市的信号。今年3月，吴以芳再度回应复必泰的上市进展时，态度则略显保守，回应称“还在审批，没有更多的消息。”然而，此次再度传出的临床延期消息，让“复必泰”在大陆地区上市蒙上阴影（图1）。



图1 复必泰的国产化之路（图源：生物探索编辑团队原创）

一直以来，这款mRNA疫苗的商业价值是有目共睹的。正是凭借此款疫苗产品，辉瑞公司在2021年度实现了高达367.8亿美元的总营收，重新夺回全球制药Top1的宝座；此外，根据最近的Q1财报，辉瑞在2022年第一季度也实现了132.3亿美元的高营收，远远高于上年度同期水平（相关阅读：重夺全球制药Top1？从年度财报看这家公司的实力）。在辉瑞赚得盆满钵满之际，然而复必泰仅在我国港、澳、台三地投入使用。在2021年报中，虽然复星医药并未披露复必泰在港澳台地区的具体营收，但在制药板块销售规模超10亿的3种产品当中，复必泰占据首位，使其一举成为复星医药三大超10亿营收的龙头产品。

此前任何一点风吹草动都能引发市场对于复必泰获批的期盼，而复星医药也多次表示早已为复必泰上市做好随时待命的准备。尽管市场翘首以盼，复星医药也已随时待命，复必泰上市的消息至今仍未能等到。如今Ⅱ期临床试验再度延期，似乎上市更是前路漫漫。

mRNA疫苗作为一种通过体外转录构建的核酸疫苗，可将病毒无害的小片段呈现给免疫细胞“学习”并“演练”如何识别和攻击病毒，在下次“真枪实战”时可快速产生特异性免疫反应，从而防止病毒在人体复制和传播（图2）。mRNA疫苗具备无病毒感染风险、研发周期短和拥有双重免疫机制等突出优势。





图2 mRNA疫苗的作用机制（图源：健康界）

近年来，国内企业对布局mRNA技术路线保持如此高的热情，不单单是因为辉瑞、莫德纳两家巨头的mRNA产品获得全球市场的优异反馈，更是考虑到mRNA新冠疫苗基础免疫的保护效力临床数据表现优异，三针加强针后对变异株的保护力也有明显提升，超越其他技术路线的新冠疫苗。对此，张文宏教授和钟南山院士都曾公开表达过此观点。

3月24日，华山医院感染科主任张文宏教授发微博称，“根据香港疫苗有效性数据，灭活疫苗和mRNA疫苗都可以预防严重疾病和死亡。在年龄≥60岁的成人中，灭活冠状病毒两针接种对重症新冠与死亡的保护率为74.1%，但仍不如BNT162b2（有效率88.2%）。”

4月，在钟南山院士为南开学子公开授课《科学指导抗疫，勇攀医学高峰》时，分享了在巴西开展的异源性疫苗接种的真实世界数据。数据显示，两针科兴疫苗，再用mRNA疫苗加强免疫14-30天后，预防感染率可高达92.7%，预防重症达97.3%（图3）。


图3 钟南山院士公开授课（图源：[2]）

据统计，国内聚焦mRNA药物研发的创新企业有十余家，主要有艾博生物、丽凡达生物、蓝鹊生物、斯微生物等（表1）。值得一提的是，在这其中斯微生物是国内最早致力于mRNA技术的制药公司，其他聚焦mRNA领域的公司多成立于2018年以后。

表1 国内聚焦mRNA药物研发的创新企业


数据来源：[1]丨制表：生物探索编辑团队

注：美诺恒康虽成立于2013年，但该公司最初创立时主营外包服务，于2018年开始转战研发mRNA肿瘤疫苗。成立于2009年的康希诺，自2020年开始转向mRNA疫苗研发。

目前，国内暂无mRNA疫苗获批上市。据不完全统计，截至目前，国内已有7家企业的mRNA疫苗候选药物进入临床阶段，其中5款已处于I和II期临床试验阶段，2款获得国家药监局的IND审批，即将进入临床阶段，具体进展可见表2。

表2 国内新冠mRNA疫苗研发临床进展


数据来源：[1]丨制表：生物探索编辑团队

2019年，艾博生物在苏州成立，致力于基于核酸（siRNA，mRNA，DNA）的新药研发。2020年6月，艾博生物联合军事科学院军事医学研究院、云南沃森生物共同研制的新型冠状病毒mRNA疫苗（ARCoV），正式获得IND批准，进入临床I期研究阶段。

2022年1月24日，《柳叶刀-微生物》刊登了浙江大学医学院附属第一医院李兰娟院士团队对mRNA疫苗ARCoV的安全性、耐受性和免疫原性研究，正式公布这款新冠mRNA疫苗ARCoVaX（ARCoV）的I期临床试验数据。该项题为“Safety and immunogenicity of the SARS-CoV-2 ARCoV mRNA vaccine in Chinese adults: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 1 trial”的研究数据显示，ARCoV在所有五组剂量下安全性耐受性良好，并可诱导强烈的免疫反应（图4）。


图4 研究成果（图源：[3]）

云顶新耀&Providence（PTX-COVID19-B）

2021年9月，云顶新耀宣布与Providence Therapeutics公司达成合作，获得Providence公司的mRNA新冠候选疫苗在大中华区、东南亚、巴基斯坦等亚洲新型市场的授权许可，同时也引进Providence的mRNA技术平台，在全球进一步合作开发mRNA产品。公司获得mRNA疫苗整个制造过程的全部技术转让。


2021年5月，Providence宣布了I期临床的中期数据。I期临床数据显示，接受过PTX-COVID9-B治疗的受试者的血清在第28天显示出中和活性，而接受安慰剂治疗的受试者均未产生中和抗体。在第二次注射两周后，中和抗体滴度随着剂量的增加和时间的推移而增加。第42天的中和效价比新冠康复患者的中和水平高出10倍以上。

2021年12月，云顶新耀与Providence Therapeutics共同宣布，PTX-COVID19-B已加入世界卫生组织的新冠疫苗团结试验（Solidarity Trial Vaccines）（图5）。目前，PTX-COVID19-B正处于全球II期临床试验阶段。此外，云顶新耀和Providence还合作开发针对Omicron的下一代mRNA疫苗。


图5 WHO组织的新冠疫苗团结试验（图源：[4]）

成立于2019年，艾美疫苗控股子公司丽凡达生物公司自主开发的mRNA基因制药平台多线推进传染病疫苗、癌症疫苗、蛋白补充治疗等一系列创新型生物药的研发、生产和上市，拥有自主mRNA生产和药物递送技术平台，在药物设计、生产和制剂递送方面已拥有多项发明专利。

2021年3月，艾美疫苗控股子公司丽凡达开发的新冠mRNA疫苗（LVRNA009）获得IND批准。2022年1月8日，LVRNA009的I期临床试验数据显示，总的不良事件发生级别都为1-2级，没有发生3级以上的不良事件，因此LVRNA009具备良好的安全性和耐受性。3月，丽凡达启动新冠mRNA疫苗的II期临床试验，旨在评估该疫苗在中国18-59岁人群中接种的免疫原性和安全性。

2016年，斯微生物由海归科学家创立，其致力于打造中国领先的mRNA药物平台和产品管线。2017年7月，休斯顿卫理会医院授予斯微生物在LPP（lipopolyplex）递送平台的全球独家商业化权益。

目前，斯微生物针对野生株的第一代mRNA疫苗I期临床试验已经结束，数据显示安全性良好。针对变异株的二代新冠mRNA疫苗在老挝正开展I/II期临床试验；此外，斯微生物已经获得巴西的临床I期、II期、III期的批件。根据初步动物实验，这款疫苗对于Delta、Beta等变异株都具有非常好的保护效果。

注：LPP纳米递送平台是一种以聚合物包载mRNA为内核、磷脂包裹为外壳的双层结构。LPP的双层纳米粒和传统的LNP相比具有更好的包载、保护mRNA的效果，并能够随聚合物的降解逐步释放mRNA分子。


石药集团（SYS6006）

SYS6006为石药集团自主研发的、针对新冠病毒变异毒株的mRNA疫苗。通过针对性的抗原突变设计，临床前研究表明其对包含Omicron和Delta在内的主流突变毒株都具有良好的免疫保护效力，通过体液免疫和细胞免疫对机体提供免疫保护，并可产生记忆B细胞，提供长效保护力。此外，安全性方面也得到临床前安全性评价数据证明。2022年4月4日，石药集团生产的mRNA疫苗SYS6006获得国家药监局IND批准。

此外，SYS6006使用先进的生产技术，产业化能力强，稳定性好，可在2-8°C长期储藏。此外，在供应链上，公司对mRNA技术的关键生产原料和辅料实现了内化生产和国产化替代，可满足大规模产能供应需求。基于综合优势，SYS6006被NMPA列入特别审批程序，被快速批准进入临床。后续公司将全力推进该产品的国内及国际多中心临床研究工作，力争尽快上市。

2009年，康希诺成立于天津，致力于为中国及全球公共卫生研发、生产和商业化创新疫苗。公司现有四个创新疫苗平台技术，包括腺病毒载体疫苗技术、结合技术、蛋白设计与重组技术、制剂技术。公司在mRNA合成和递送技术上布局多年，已申请多项关于mRNA疫苗设计和新型递送系统设计的专利。

根据临床前结果显示，该款疫苗可以诱导出针对多种WHO认定的重要变异株（包括当前流行株）的高滴度的中和抗体，与以原型株为基础开发的现有新冠疫苗相比广谱性更强，可以更为有效保护机体免受现有变异株的感染。

2021年年底，康希诺生物与上海医药合作建设的mRNA疫苗生产厂房完成交付，并获得上海首张新冠疫苗生产许可证，预计今年年底前将具备大规模商业化生产条件。2022年4月4日，公司生产的mRNA疫苗获得国家药监局IND批准。5月5日，康希诺登记启动了新冠mRNA疫苗的I期临床试验，针对18岁及以上成年人，试验登记号为：CTR20221057。

综上，由于mRNA疫苗所具有的独特技术优势，以及它在免疫保护方面的优越性，我国民众一直对mRNA翘首以盼。目前，我国多家企业也正纷纷布局mRNA技术平台，投入到mRNA疫苗的研发中。小编相信在此种争相竞技的氛围下，我们将接连见证新的突破，早日见证国产mRNA疫苗实现“零”的那一天！