Cancer Res：癌细胞“装死”大揭秘！科学家找到复发开关FOSL1！

在抗癌这场持久战中，最让人沮丧的或许不是敌人的强大，而是它们的“狡猾”—明明已被药物逼入绝境，却总有一小撮细胞能侥幸存活且悄无声息地潜伏下来，等待卷土重来的时机。这就是癌症治疗中棘手的“持久耐受细胞”（persister cells）。在最具侵袭性的乳腺癌亚型——三阴性乳腺癌中，尽管初期化疗效果显著，仍有20%-30%的患者在治疗后出现复发；这些复发并非偶然，而是源于一群善于“装死”的癌细胞，其既不依赖基因突变，也不彻底反抗，而是启动了一套共同的“生存程序”，临时改变自身状态从而躲避药物追杀。

近日，一篇发表在国际杂志Cancer Research上题为“Characterization of Drug-Tolerant Persister Cells in Triple-Negative Breast Cancer Identifies a Shared Persistence Program across Treatments and Patients”的研究报告中，来自巴黎文理研究大学等机构的科学家们通过研究终于揭开了这群“伪装者”的分子面具并锁定了控制其生存程序的“总开关”— FOSL1蛋白；相关研究成果不仅为理解癌症耐药提供了新视角，更为预防复发开辟了全新思路。

从“治疗幸存者”到“复发始作俑者”：持久细胞的真面目

癌症耐药是一个多步骤过程，而“持久细胞”正是这一过程的起点，其并非传统意义上携带耐药基因的突变体，而是通过非遗传性、可逆的适应性转变，临时进入一种“休眠—耐受”状态。为了捕捉这群难以追踪的细胞，研究人员构建了8例患者来源的肿瘤模型，这一样本量在此类研究中前所未有，通过对不同治疗阶段肿瘤的深度测序分析，他们发现：无论患者接受何种治疗，其体内存活的持久细胞在转录层面都表现出惊人的一致性，其仿佛遵循同一本“生存指南”，共同高表达基底角蛋白并激活应激反应与炎症通路。

更令人惊讶的是，这一特征不仅存在于三阴性乳腺癌，也在HER2阳性乳腺癌与肺癌中出现；这意味着，不同癌症类型在面临治疗压力时可能启动了相似的“应急生存程序”。

锁定“总开关”：FOSL1如何操控细胞命运？

通过基因调控网络分析，研究人员识别出三个关键调控因子：AP-1、NF-κB与IRF/STAT。其中，AP-1家族成员FOSL1的表现尤为突出。

（1）有FOSL1，细胞即开启“装死模式”：FOSL1能结合至基因组增强子区域，全面重编程癌细胞的转录状态并推动其进入持久耐受状态。

（2）无FOSL1，细胞难以“隐身”：在缺乏FOSL1的情况下，癌细胞进入持久状态的能力显著下降且对药物更加敏感。

换句话说，FOSL1就像一个“分子开关”，控制着癌细胞是否启动生存程序，这一发现解释了为何某些细胞能在治疗后“假死”逃生，又在风头过后“复活”成瘤。

从“追杀”到“防逃”：抗癌策略的范式转变

传统抗癌思路是“尽可能杀灭所有癌细胞”，但这项研究提示我们，与其等到癌细胞“装死”后再追杀，不如从一开始就阻止它们启动生存程序。研究者表示，我们现在面临的挑战是将这些发现转化为可操作的生物标志物与治疗靶点，如果我们能开发出阻断FOSL1或其它关键调控因子的药物，或许就能在癌细胞隐身之前关闭其逃生通道。

这意味着未来抗癌可能走向“双管齐下”的策略，一方面用现有药物杀伤肿瘤主体，另一方面联合使用“防持久”药物阻止残余细胞进入耐受状态并从而从根本上降低复发风险。

从“治已病”到“防复发”的精准医疗新阶段

这项研究不仅揭示了癌细胞耐药的共同路径，更重要的意义在于：1）提供了一种预测复发的新工具：通过检测肿瘤中FOSL1等分子的活性，医生或可提前判断哪些患者属于“高复发风险人群”；2）开辟了联合治疗新方向：未来，针对持久细胞通路的抑制剂有望与常规化疗、靶向疗法结合，形成更智能、更彻底的治疗方案。

研究者强调，这是我们迈向预防性癌症医学的关键一步，他们的目标不再是简单地对已形成的肿瘤作出反应，而是要预见并阻止其复发。癌症治疗如同一场没有硝烟的“猫鼠游戏”，我们曾以为敌人只会硬碰硬地反抗，却没想到它们更擅长“战略性装死”；而今，随着FOSL1开关的发现，我们终于有机会在它们躲藏之前，就先一步关上那扇“复活之门”。

或许不久的将来，当医生们再次面对那些难治、易复发的肿瘤时，手中握着的将不仅是杀伤性武器，更有预防复发的“防逃网”，而这一切，正始于我们对癌细胞“装死术”的第一次系统解密。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Léa Baudre,Grégoire Jouault,Pacôme Prompsy，et al. Characterization of Drug-Tolerant Persister Cells in Triple-Negative Breast Cancer Identifies a Shared Persistence Program across Treatments and Patients, Cancer Research (2025). DOI:10.1158/0008-5472.CAN-25-0995