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调节细胞因子可调控HEVA71感染引发的手足口病

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来源:本站原创 2022-03-09 17:21

由人肠病毒A71 (HEVA71)感染引起的手足口病通常是一种良性感染。然而,在少数病例中,儿童可发展为严重的神经病变,最终导致死亡。约36.9%的HEVA71相关住院患者出现神经系统并发症,其中10.5%是致命的。异常调节的细胞因子的产生与严重的HEVA71感染和神经系统并发症密切相关。然而,HEVA71诱导这些神经功能缺陷的机制尚
由人肠病毒A71 (HEVA71)感染引起的手足口病通常是一种良性感染。然而,在少数病例中,儿童可发展为严重的神经病变,最终导致死亡。约36.9%的HEVA71相关住院患者出现神经系统并发症,其中10.5%是致命的。异常调节的细胞因子的产生与严重的HEVA71感染和神经系统并发症密切相关。然而,HEVA71诱导这些神经功能缺陷的机制尚不清楚。近日,发表在Nat Commun上题为"Pharmacological perturbation of CXCL1 signaling alleviates neuropathogenesis in a model of HEVA71 infection"的研究性论文具体阐述了HEVA71诱导手足口病神经的发病机制。



研究人员通过大鼠原代神经元培养来研究HEVA71的神经致病性。他们发现HEVA71感染大鼠原代神经元和星形胶质细胞后,在受感染的动物和人的中枢神经系统中观察到神经元和星形胶质细胞的损伤。感染的星形胶质细胞释放MCP-1、MIP1α、RANTES和CXCL1可能有助于HEVA71感染的神经发病机制。在这些细胞因子中,CXCL1水平最高,说明它可能强烈影响HEVA71感染。为进一步确定CXCL1是否能在体内感染过程中诱发神经系统疾病,研究人员继续利用小鼠感染HEVA71。进一步研究发现,HEVA71感染的星形胶质细胞释放CXCL1,通过激活CXCR2受体相关的ERK1/2信号通路来支持神经元中的病毒复制。另外,HEVA71感染小鼠模型中CXCL1水平升高与疾病严重程度相关。而在感染HEVA71的人类中,高CXCL1水平仅出现在出现神经系统并发症的患者中。


图 HEVA71原代神经元培养物感染可导致神经元细胞死亡

利用互补策略,研究人员证明了神经元CXCL1信号的衰减强烈抑制病毒复制。CXCL1的释放是由HEVA71感染的星形胶质细胞中的VP4合成特异触发的,然后通过其受体CXCR2来增强神经元中的病毒复制。干扰CXCL1信号或VP4的十四烷基化会强烈减弱病毒的复制。利用这些发现,研究人员将选择性的CXCR2拮抗剂AZD5069注射到heva71感染的小鼠中,证明尽管CXCL1水平持续升高,但其仍能显着降低疾病严重程度、延长生存能力和降低病毒载量。

综上所述,该项研究结果表明,在HEVA71急性感染过程中阻断CXCL1信号可以成为一种有效的治疗方法,以控制手足口病重症病例的神经致病性。(生物谷Bioon.com)

参考文献:Gunaseelan, S., Ariffin, M.Z., Khanna, S. et al. Pharmacological perturbation of CXCL1 signaling alleviates neuropathogenesis in a model of HEVA71 infection. Nat Commun 13, 890 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-28533-z

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