Cell重磅：AI大模型，设计生成人类单克隆抗体，对抗新型病毒

人源单克隆抗体是一类多样化的治疗药物，理论上能够以极高的特异性靶向任何蛋白质，使其成为治疗多种疾病的极具前景的候选药物。直到最近，抗体开发仍然主要依靠基于发现的实验方法，通常是通过筛选先前接触过感兴趣的抗原靶点的人类或动物样本来进行。即便现在在抗体发现方法的通量方面有了大幅改进，这一过程仍然费力、缓慢且成本效益低。治疗市场以及单克隆抗体应用范围的持续扩大，对能够加速并拓展抗体发现能力的计算工具的需求也随之增加。

近期，人工智能（AI）领域取得的重大突破，尤其是基于 Transformer 的大语言模型（LLM）和扩散模型（diffussion model）在各类任务中展现出的无与伦比的性能，推动了抗体相关设计任务的计算方法的迅猛发展，包括亲和力成熟、抗体重新设计以及单域抗体的生成。

然而，目前尚未有已发表的方法能够证明我们具备了设计无模板、抗原特异性抗体的能力。现有的方法仅限于抗体的重新设计，重点在于互补决定区（CDR）的生成，这需要一个初始的抗体模板来提供抗体的可变基因和框架区。此外，这类抗体设计模型主要基于结构信息，且训练过程中需要抗体-抗原复合物数据，这在数据不足的情况下存在显著制约。

2025 年 11 月 4 日，范德堡大学医学中心的研究人员在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为：Generation of antigen-specific paired-chain antibodies using large language models 的研究论文。

该研究开发了一个基于蛋白质语言模型（PLM）的单克隆抗体生成器——MAGE（Monoclonal Antibody Generator），其可针对目标抗原生成配对的人类抗体可变重链与轻链序列。实验验证表明，MAGE 能够生成靶向 SARS-CoV-2、新出现的禽流感病毒 H5N1 以及呼吸道合胞病毒 A（RSV-A）具有实验验证结合特异性的新型多样化抗体序列。

MAGE 是一种 First in Class 模型，无需初始模板，即可设计生成靶向多个靶点的人类抗体。

在这项新研究中，研究团队提出了 MAGE（Monoclonal Antibody Generator，单克隆抗体生成器），这是一种能够基于输入的抗原序列生成具有结合特异性的配对重链和轻链抗体可变区序列的蛋白质语言模型（Protein Language Model，PLM）。

MAGE 的开发基于对 Progen2 的微调实现——Progen2 是一种通过普通蛋白质序列预训练的自回归解码器大语言模型。该模型通过自注意力机制捕获输入序列中的复杂依赖关系，利用下一标记预测策略从观察到的氨基酸序列中学习规律。

该研究通过将预训练模型对氨基酸序列的表征知识作为基础，进一步学习与多样化抗原靶标结合特异性相关的人类抗体序列特征。实验表明，MAGE 能够生成具备多样化序列特征的抗体，包括不同的重/轻链可变区基因使用模式、体细胞超突变（SHM）程度以及在训练数据中未曾出现的新型互补决定区（CDR）。

当以 SARS-CoV-2 野生型受体结合域（RBD）为提示时，在通过实验验证的 20 个 MAGE 生成抗体中，有 9 个（45%）成功确认了结合特异性，其中 1 个抗体对 SARS-CoV-2 的体外中和效力优于 10 纳克/毫升。此外，针对训练数据中代表性显著不足的呼吸道合胞病毒 A（RSV-A）融合前 F 蛋白，MAGE 生成的 23 个抗体中有 7 个（30%）通过实验验证了结合活性。研究团队对两个 MAGE 生成的抗体与 RSV F 蛋白形成的抗原-抗体复合物进行了冷冻电镜（cryo-EM）结构解析，结果表明，MAGE 生成的抗体具有多样化的结合模式，并能在关键结合界面引入影响功能的关键氨基酸残基。

最后，针对未在训练数据中出现的 H5/TX/24 流感病毒血凝素（HA）抗原，18 个 MAGE 设计抗体中有 5 个（28%）通过验证，展现了该模型的零样本学习新抗原的能力。

因此，MAGE 是首创（First in Class）的无需提供抗体序列模板即可设计出具有明确靶标结合功能的新型人类抗体的里程碑式 AI 模型。

该研究的亮点：

蛋白质语言模型 Progen2 经过微调用于抗原特异性抗体的生成；

利用公共数据库和 LIBRA-seq 构建了抗体-抗原序列数据库；

MAGE 针对 RSV-A、SARS-CoV-2 和 H5N1 病毒设计生成的抗体通过了实验验证；

MAGE 生成的抗体表现出多样化的结合特异性、中和作用和表位。