Science子刊：利用CSF-1R抑制剂重编程巨噬细胞可增强放疗治疗胶质母细胞瘤的效果
来源：本站原创 2020-07-23 11:45
2020年7月23日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自瑞士路德维希癌症研究所和洛桑大学等研究机构的研究人员分析了放疗如何改变在胶质母细胞瘤（GBM）中发现的巨噬细胞（一种免疫细胞）的行为，并展示了这些细胞如何可能利用现存的药物加以重编程以抑制这种侵袭性脑癌的持续复发。相关研究结果发表在2020年7月15日的Science Translatio
2020年7月23日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自瑞士路德维希癌症研究所和洛桑大学等研究机构的研究人员分析了放疗如何改变在胶质母细胞瘤（GBM）中发现的巨噬细胞（一种免疫细胞）的行为，并展示了这些细胞如何可能利用现存的药物加以重编程以抑制这种侵袭性脑癌的持续复发。相关研究结果发表在2020年7月15日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Dynamic changes in glioma macrophage populations after radiotherapy reveal CSF-1R inhibition as a strategy to overcome resistance”。论文通讯作者为路德维希癌症研究所的Johanna Joyce博士和Leila Akkari博士。
这项研究详细介绍了放疗如何动态地改变肿瘤相关巨噬细胞（TAM）两种亚型中的基因表达程序，并描述了这些变化如何推动TAM进入一种有助于治疗抵抗性出现和肿瘤生长的状态。Joyce和她的同事们还证实将放疗与每天给送一种靶向巨噬细胞的药物---一种集落刺激因子-1受体（CSF-1R）抑制剂--相结合，可以逆转这种转变，并显著延长GBM小鼠模型的生存期。
Joyce说，“这些临床前数据告诉我们，对于接受放疗的GBM患者来说，在治疗方案中加入CSF-1R抑制剂可能起到延长生存期的效果。”
GBM患者在确诊后的存活时间通常不会超过一年，这是因为癌症不可避免地会复发，通常会对多种疗法产生抵抗力。但目前还不知道TAM---它们与多种肿瘤类型中的癌细胞存活和耐药性有关---是否会促进GBM对电离辐射（ionizing radiation）产生抵抗力，而电离辐射是侵袭性肿瘤标准治疗的一部分。
两种类型的巨噬细胞存在于神经胶质瘤中。一种巨噬细胞是大脑常驻巨噬细胞，或者说小胶质细胞（microglia）。另一种是单核细胞源性巨噬细胞（monocyte-derived macrophage, MDM），它们在体内巡逻，吞噬病原体和死亡细胞或其残渣，并启动额外的免疫反应。然而，巨噬细胞可以被推入另一种状态，通常被称为M2样活化表型（M2-like activation phenotype），在这种状态下，它们协助组织愈合，而不是应对威胁。许多癌症会诱导巨噬细胞进入这种替代表型，从而支持肿瘤生存和生长。
Joyce和她的团队发现小胶质细胞和MDM都会涌入小鼠的GBM肿瘤中，以清理初始放疗过程后的细胞残渣。不过有趣的是，当这种神经胶质瘤复发时，在TAM群体中占主导地位的是MDM。然而，这些MDM在经过化疗照射的神经胶质瘤中的基因表达谱更接近于小胶质细胞。此外，他们还发现，经过化疗照射的神经胶质瘤中的MDM和小胶质细胞都会交替受到激活成伤口愈合表型，并分泌出促进细胞中DNA修复的因子。
Joyce解释说，“这些巨噬细胞群体不仅发生了变化，更重要的是，它们如今能够干扰放疗的疗效，这是因为它们可以帮助癌细胞修复它造成的DNA损伤。因此你有这种阴阳两重天的情况。放疗当然摧毁了许多癌细胞，但它也导致所有这些巨噬细胞冲进肿瘤中收拾残局，结果就是它们受到超级激活，为剩余的癌细胞创造了一个允许新肿瘤形成的宽容环境。”
为了观察特异性地清除MDM是否可以逆转这种效应，这些研究人员利用一种阻断MDM进入大脑中的抗体治疗不同的GBM小鼠模型。但是，这只是名义上改善了其中的一种小鼠模型的生存率。
Joyce实验室此前已报道，CSF-1R抑制剂可让TAM远离伤口愈合表型，因此他们接下来测试了这种策略是否可能会增强放疗的疗效。
他们发现，相比于仅进行放疗，放疗后进行12天的CSF-1R抑制剂治疗可以增强初始的治疗反应，并将小鼠的中位生存期延长了约3周。相比之下，在放疗后连续数月每天进行CSF-1R抑制的治疗方案产生了最引人注目的结果：对TAM进行重编程并显著延长中位生存期。
Joyce说，“在这项为期6个月的研究中，我们让大约95%的小鼠存活下来。”此外，移植了患者来源的肿瘤的小鼠的存活率也有所提高。
Joyce及其同事们正在进一步探索TAM促进DNA修复和以其他方式协助GBM中癌细胞存活的机制。（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Leila Akkari et al. Dynamic changes in glioma macrophage populations after radiotherapy reveal CSF-1R inhibition as a strategy to overcome resistance. Science Translational Medicine, 2020, doi:10.1126/scitranslmed.aaw7843.
2.Reprogramming of immune cells enhances effects of radiotherapy in preclinical models of brain cancer
https://medicalxpress.com/news/2020-07-reprogramming-immune-cells-effects-radiotherapy.html
图片来自Science Translational Medicine, 2020, doi:10.1126/scitranslmed.aaw7843。
这项研究详细介绍了放疗如何动态地改变肿瘤相关巨噬细胞（TAM）两种亚型中的基因表达程序，并描述了这些变化如何推动TAM进入一种有助于治疗抵抗性出现和肿瘤生长的状态。Joyce和她的同事们还证实将放疗与每天给送一种靶向巨噬细胞的药物---一种集落刺激因子-1受体（CSF-1R）抑制剂--相结合，可以逆转这种转变，并显著延长GBM小鼠模型的生存期。
Joyce说，“这些临床前数据告诉我们，对于接受放疗的GBM患者来说，在治疗方案中加入CSF-1R抑制剂可能起到延长生存期的效果。”
GBM患者在确诊后的存活时间通常不会超过一年，这是因为癌症不可避免地会复发，通常会对多种疗法产生抵抗力。但目前还不知道TAM---它们与多种肿瘤类型中的癌细胞存活和耐药性有关---是否会促进GBM对电离辐射（ionizing radiation）产生抵抗力，而电离辐射是侵袭性肿瘤标准治疗的一部分。
两种类型的巨噬细胞存在于神经胶质瘤中。一种巨噬细胞是大脑常驻巨噬细胞，或者说小胶质细胞（microglia）。另一种是单核细胞源性巨噬细胞（monocyte-derived macrophage, MDM），它们在体内巡逻，吞噬病原体和死亡细胞或其残渣，并启动额外的免疫反应。然而，巨噬细胞可以被推入另一种状态，通常被称为M2样活化表型（M2-like activation phenotype），在这种状态下，它们协助组织愈合，而不是应对威胁。许多癌症会诱导巨噬细胞进入这种替代表型，从而支持肿瘤生存和生长。
Joyce和她的团队发现小胶质细胞和MDM都会涌入小鼠的GBM肿瘤中，以清理初始放疗过程后的细胞残渣。不过有趣的是，当这种神经胶质瘤复发时，在TAM群体中占主导地位的是MDM。然而，这些MDM在经过化疗照射的神经胶质瘤中的基因表达谱更接近于小胶质细胞。此外，他们还发现，经过化疗照射的神经胶质瘤中的MDM和小胶质细胞都会交替受到激活成伤口愈合表型，并分泌出促进细胞中DNA修复的因子。
Joyce解释说，“这些巨噬细胞群体不仅发生了变化，更重要的是，它们如今能够干扰放疗的疗效，这是因为它们可以帮助癌细胞修复它造成的DNA损伤。因此你有这种阴阳两重天的情况。放疗当然摧毁了许多癌细胞，但它也导致所有这些巨噬细胞冲进肿瘤中收拾残局，结果就是它们受到超级激活，为剩余的癌细胞创造了一个允许新肿瘤形成的宽容环境。”
为了观察特异性地清除MDM是否可以逆转这种效应，这些研究人员利用一种阻断MDM进入大脑中的抗体治疗不同的GBM小鼠模型。但是，这只是名义上改善了其中的一种小鼠模型的生存率。
Joyce实验室此前已报道，CSF-1R抑制剂可让TAM远离伤口愈合表型，因此他们接下来测试了这种策略是否可能会增强放疗的疗效。
他们发现，相比于仅进行放疗，放疗后进行12天的CSF-1R抑制剂治疗可以增强初始的治疗反应，并将小鼠的中位生存期延长了约3周。相比之下，在放疗后连续数月每天进行CSF-1R抑制的治疗方案产生了最引人注目的结果：对TAM进行重编程并显著延长中位生存期。
Joyce说，“在这项为期6个月的研究中，我们让大约95%的小鼠存活下来。”此外，移植了患者来源的肿瘤的小鼠的存活率也有所提高。
Joyce及其同事们正在进一步探索TAM促进DNA修复和以其他方式协助GBM中癌细胞存活的机制。（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Leila Akkari et al. Dynamic changes in glioma macrophage populations after radiotherapy reveal CSF-1R inhibition as a strategy to overcome resistance. Science Translational Medicine, 2020, doi:10.1126/scitranslmed.aaw7843.
2.Reprogramming of immune cells enhances effects of radiotherapy in preclinical models of brain cancer
https://medicalxpress.com/news/2020-07-reprogramming-immune-cells-effects-radiotherapy.html
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