Nature：揭示免疫检查点抑制剂导致一些患者出现心肌炎的原因

一种称为免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor, ICI）的癌症免疫疗法在治疗癌症方面引发了治疗变革。然而，一些接受ICI治疗的患者会出现一种危险的心脏炎症，即心肌炎（myocarditis）。

在一项新的研究中，来自布罗德研究所等研究机构的研究人员如今发现了这种心脏炎症的免疫基础。他们确定了心脏中特定类型的免疫细胞和基质细胞的变化是心肌炎产生的基础，并指出了血液中的一些因素可能预示着患者的心肌炎是否会导致死亡。相关研究结果于2024年11月6日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Immune responses in checkpoint myocarditis across heart, blood and tumour”。

该研究项目于2017年启动，是北美首个同类项目，致力于改善对严重免疫疗法并发症的诊断、治疗和了解，这些并发症几乎会影响每个器官系统。作者将心肌炎作为首批研究项目之一，因为尽管心肌炎是ICI治疗较罕见的并发症之一，但却是最致命的并发症。

重要的是，这些发现首次证明了心脏中的免疫反应有别于肿瘤的免疫反应，这表明靶向治疗或许能在解决心肌炎问题的同时，让患者继续接受可能挽救生命的抗肿瘤免疫疗法。

这些研究结果还强调了可能的治疗靶点，这些靶点增强了麻省总医院最近启动的一项临床试验的合理性，该试验正在测试一种治疗这种心脏炎症的药物。

在接受 ICI 治疗的患者中，大约有 1%——美国每年有 2000 多人，会患上心肌炎，而在联合使用某些免疫疗法药物的患者中，这一数字将近 2%。

在 50% 的病例中，心肌炎会导致危险的心脏事件，如心律失常和心力衰竭，尽管目前有治疗方法，但约有三分之一的患者会因此而死亡。此外，用于针对诸如病毒性心肌炎之类的其他形式心肌炎的治疗和支持性护理方法对这种类型的心肌炎不起作用。

论文通讯作者、布罗德研究所的Alexandra-Chloé Villani说，“我们现在没有很好的解决方案来帮助这些患者，所以我们想尽一切办法来关闭免疫系统并逆转心肌炎，但这是一种不精确的方法，本身就存在风险。我们的研究结果为我们提供了一幅更详细的心脏情况图，并为改善患者护理提出了令人感兴趣的新方法。”

论文共同作者、哈佛医学院医学助理教授Kerry Reynolds说，“ICI引起的心肌炎是我们临床上的一大障碍。这项研究改变了游戏规则，为揭示这种并发症的根源铺平了道路。我们非常感谢每一位与我们合作的患者、所有参与他们临床护理的人员，以及我们实验室中使这项研究成为可能的杰出团队。”

论文共同作者、哈佛大学医学院医学副教授Tomas Neilan 说，“这项研究为测试针对ICI导致的心肌炎的更具针对性的疗法提供了生物学基础。这篇论文是向前迈出的重要一步，因为我们需要提高对这种毒性的认识，这将改善治疗效果。”

益处与风险

在美国，约有三分之一的癌症患者有资格接受被称为免疫检查点抑制剂（ICI）的革命性药物治疗，这类药物属于免疫疗法类药物，可解除人体免疫系统的“刹车”，使其能够对抗癌症。

随着每年接受 ICI 治疗的患者越来越多，严重并发症的威胁和如何控制并发症的挑战也越来越大。2020 年，美国有超过 23 万名患者接受了 ICI治疗，随着美国食品药品管理局（FDA）批准了这些药物的 80 多种适应症，这一数字很可能还会继续增长。

大多数服用一种或多种 ICI 药物的患者至少会出现一种毒性，根据所服用药物的不同，10% 到 50%以上的患者会出现严重的并发症。即使停止治疗，并发症也很难停止或逆转，患者可能在服用一次药物后就出现危及生命的器官炎症。

医生目前还没有有效的靶向治疗方法，因此往往不得不停止抗肿瘤治疗或给予大量类固醇，而类固醇本身也有不良副作用，如降低 ICI 抗肿瘤治疗的疗效。

免疫疗法最令人担忧的并发症之一是检查点心肌炎（checkpoint myocarditis），即由ICI治疗引起的心肌炎，它对患者的危害明显高于其他原因引起的心肌炎，目前尚不清楚原因何在。

论文共同第一作者、Villani 实验室博士后研究员Daniel Zlotoff说，“自从不到十年前我们首次发现检查点心肌炎以来，它在很大程度上一直是个黑箱。直到现在，我们才开始回答基本的生物学问题，我们希望这将阐明最佳治疗方法，使其更容易忍受，并改善患者的预后。”

在这项新研究中，Villani团队收集了在接受 ICI 治疗期间患上心肌炎并同意参与研究的患者的血液，以及来自一些患者的配对心脏和肿瘤组织。他们在实验室进行了单细胞RNA测序分析、显微镜检查、蛋白质组分析和T细胞受体测序，以确定参与驱动和维持心肌炎相关炎症过程的细胞。

在患者的心脏组织中，他们观察到有助于招募和保持参与炎症的免疫细胞的分子通路上调。他们还发现，一些免疫细胞亚群的数量有所增加，由特定细胞毒性T细胞、经典树突细胞（cDC）和炎性成纤维细胞组成的某些细胞群体的数量也有所增加。在血液中，他们发现浆细胞样树突细胞（pDC）、cDC 和 B谱系细胞减少，其他单核吞噬细胞数量增加。

Villani团队还分析了T细胞受体，这是一种独特的蛋白复合物，能与称为抗原的外来颗粒结合并做出反应。受影响心脏组织中丰富的T细胞受体与肿瘤中的T细胞受体不同，这一结果与其他研究人员的发现——患者心脏和肿瘤中的免疫反应是相同的，是不同的。

PBMC细胞亚群和转录变化与心肌炎发病相关

Villani团队还没有发现T细胞受体识别α-肌球蛋白的证据，其中α-肌球蛋白曾被报道为驱动检查点心肌炎的关键抗原。这些结果表明受影响心脏组织中最丰富的T细胞受体能识别未确定的抗原。

在未来的研究工作中，Villani团队希望确定在心脏和肿瘤中起作用的特定抗原，并辨别它们是正常蛋白、变异的肿瘤蛋白、外来颗粒（如病毒）还是新的抗原。

论文共同第一作者、Villani 实验室博士后研究员 Steven Blum 说，“由于肿瘤和心脏的免疫反应不同，这让我们对有朝一日能将两者分开并分别治疗充满希望。”

血液中T细胞亚型的模式还显示了哪些人更有可能患心肌炎，这表明有朝一日可以利用基于血液的测量来标记风险增加的患者，并对其进行密切监测或完全避免使用免疫疗法。他们还在外周血中发现了源自心脏的T细胞，它们与疾病的严重程度相关。这些发现为开发一种诊断性血液测试打开了大门，这种测试可能取代对疑似心肌炎患者进行的侵入性心脏活检。

这项研究还为正在进行的一项临床试验（ATRIUM，NCT05335928）提供了支持，该试验是在麻省总医院进行的，旨在探索使用一种关节炎药物阿巴西普（abatacept）来控制这些患者的心肌炎。

Reynolds说，“我们一直希望患者能获得更好的治疗效果，但我们需要临床试验的确凿证据来证明如何在保持抗肿瘤反应的同时解决心脏炎症问题。这些细胞图谱有助于指导我们应该研究什么。”

通过治疗和研究不同器官系统的并发症，Villani团队希望找到既有区别又有共通之处的机制，从而揭示影响这些患者身体不同部位（往往同时发生）的不良事件。

Villani说，“重要的是要记住，免疫疗法药物是拯救生命的神奇药物，患者不应该害怕它们。我们只需要让它们更好地发挥作用，从而最大限度地提高它们的抗肿瘤治疗效果，同时最大限度地降低不良反应的风险。”（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Daniel Zlotoff et al. Immune responses in checkpoint myocarditis across heart, blood and tumour. Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-08105-5.