Cancer Cell：扩散到肺部中的癌细胞或能设法避免被机体杀伤性T细胞所攻击

目前研究人员并不清楚在肿瘤免疫逃逸过程中隐藏在肿瘤细胞PD-L1（tPD-L1）功能背后的细胞和分子机制。近日，一篇发表在国际杂志Cancer Cell上题为“Tumor PD-L1 engages myeloid PD-1 to suppress type I interferon to impair cytotoxic T lymphocyte recruitment”的研究报告中，来自美国乔治亚医学院等机构的科学家们通过研究发现，已经扩散到诸如肺部组织扥该区域的癌细胞会对机体一种自然途径踩刹车，而该自然途径能招募杀伤性T细胞直接前往癌细胞转移的位点发挥作用。

研究者Kebin Liu博士表示，这种被已经扩散的肿瘤细胞所使用的策略或许能帮助解释为何有时候旨在帮助机体免疫系统杀灭癌症的免疫疗法并不会发挥效果了；这或许就意味着研究人员需要一种额外的治疗性策略来阻断某些肿瘤，这些肿瘤往往在扩散后才会被诊断出来。T细胞是机体癌细胞尝试阻断的免疫反应的驱动着，而诸如派姆单抗和纳武单抗等药物（名为免疫检查点抑制剂）也会去尝试让这些杀伤性T细胞变得自由。

癌症和这些药物的共同目标就是PD-1，其是一种特殊蛋白和天然检查点，能促使T细胞被开启或关闭；蛋白质PD-L能自然与PD-1结合来有效关闭T细胞的功能，这是一件好事情，其有助于帮助避免对机体自身组织产生过度的免疫反应，从而导致诸如狼疮等疾病的发生。但癌症也会篡改这种自然开关来保护自己，这一举动被称为“免疫逃逸”（immunoescape）。

研究者表示，PL-L1是制动器，癌细胞所表达的PD-L1是对T细胞所表达的PD-1的直接反应，人们或许并没有获得所期望的免疫疗法的成功，其原因之一在于肿瘤在利用PD-L1方面的聪明才智。

癌症能结合T细胞上的PD-1分子，从而能有效将其关闭，而诸如派姆单抗等药物则能结合并阻断T细胞上的PD-1受体从而保持其自由地攻击；但研究人员发现，这个故事或许还有很多内容，尤其是当提及癌症扩散时，其是90%以上的癌症死亡率的主要原因。被称之为骨髓细胞的免疫细胞能与T细胞对话，激活并阻断这些前线反应者来攻击诸如癌症或病毒等入侵者，而骨髓细胞也能表达PD-1。研究者认为，转移性肿瘤细胞能直接与这些骨髓细胞上的PD-1接触，并在那里抑制产生1型干扰素的自然途径，这或许对于将杀伤性T细胞带到扩散的癌症门口至关重要。干扰素是肌体细胞产生的一种能帮助机体抵御诸如病毒或癌细胞的天然蛋白，其也能被合成从而治疗从皮肤癌到肝炎等一系列人类疾病。

扩散到肺部中的癌细胞或能设法避免被机体杀伤性T细胞所攻击。

图片来源：Cancer Cell (2023). DOI:10.1016/j.ccell.2023.02.005

肿瘤细胞能利用PD-L1结合到骨髓细胞上的PD-1，因此骨髓细胞并不能产生干扰素来帮助T细胞浸润到肿瘤中；研究者发现，干扰素的信号通路对于招募杀伤性T细胞非常重要，在这种情况下癌症就会扩散到肺部的部位，来自癌细胞的PD-L1能与骨髓细胞上的PD-1直接互动从而抑制机体干扰素的产生。目前研究人员正在观察是否这种情况会发生在其它常见的癌症扩散部位，比如肝脏等，肺脏和肝脏是多种癌症类型发生转移的常见位点，据美国国家癌症研究所数据显示，乳腺癌会扩散到骨、大脑、肝脏和肺脏中，同时，肝脏和肺脏也是很多其它癌症发生转移的主要位点，包括肾癌、黑色素瘤、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌等。原发性肺癌也能扩散到许多位点，包括肾上腺和肝脏，但也能扩散到肺脏的另一叶。

目前研究者Liu还在不断寻找能靶向作用癌症转移性疾病更直接的手段，他与来自波士顿大学的研究人员联合研究开发了一种特殊的分子，该分子能迫使肿瘤细胞自身表达干扰素以便其无法逃脱T细胞的侵袭，他们设想在肿瘤的房子中放置一枚炸弹。研究者认为，1型干扰素α是FDA获批的首个免疫疗法，而且目前有新的研究证据表明，1型干扰素能促使处于肿瘤支持性微环境中的免疫细胞之间进行对话，1型干扰素还能诱导骨髓细胞中的PD-1和PD-L1，而且其还被证明在癌症所扩散的区域会被沉默。

综上，本文研究结果表明，tPD-L1或能与骨髓细胞的PD-1一起来激活SHP2从而抑制IFN-I-STAT1-CXCL9信号通路，进而损伤癌症肺部转移过程中肿瘤对细胞毒性T淋巴细胞的招募。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

John D. Klement，Priscilla S. Redd，Chunwan Lu, et al. Tumor PD-L1 engages myeloid PD-1 to suppress type I interferon to impair cytotoxic T lymphocyte recruitment, Cancer Cell (2023). DOI: 10.1016/j.ccell.2023.02.005