PNAS：王莹/时玉舫团队发现具有强效、持久肿瘤杀伤功能的T细胞新亚群

近日，中国科学院上海营养与健康研究所王莹研究员与时玉舫研究员等在《美国国家科学院院刊》（PNAS）发表了题为：MHC Class Ib-restricted CD8+ T Cells Possess Strong Tumoricidal Activities 的研究论文。

该研究发现了一种具有强效肿瘤杀伤功能、抵抗耗竭的T细胞亚群——Ib-CD8+ T细胞，并揭示其识别与活化的细胞与分子机制。

研究发现，主要组织相容抗原Ib分子（MHC）限制性CD8+ T（Ib-CD8+ T）细胞具有广谱肿瘤杀伤能力。这群Ib-CD8+ T细胞不仅能够广泛杀伤多种肿瘤细胞，如黑色素瘤、肠癌、肺癌、肝癌等，而且能够直接杀伤MHC I类分子缺失的肿瘤细胞，在实现高效肿瘤杀伤功能的同时，并不损伤正常组织。

通过单细胞转录组与单细胞TCR测序联合分析，研究发现这群肿瘤杀伤性Ib-CD8+ T细胞高表达细胞杀伤因子，如IFNγ、GZMA、GZMB等，同时耗竭相关分子如PD-1、TIM3和TOX-1呈现低表达。更为显著的是，Ib-CD8+ T细胞用于治疗实体肿瘤时，可以呈现肿瘤部位的显著聚集和寡克隆扩增，有效抑制肿瘤生长，延长荷瘤小鼠寿命。此外，类似的肿瘤杀伤性CD8+ T细胞也可以在人的实体肿瘤组织中观察到。

在上述研究基础上，研究解析并揭示Ib-CD8+ T细胞被激活和执行抗肿瘤免疫应答的分子基础。研究发现，MHC Ia分子为Ib-CD8+ T细胞的活化和功能执行提供重要信号，其作用于Ib-CD8+ T细胞时，可以显著降低Ib-CD8+ T细胞的活化阈值。利用基因编辑技术或中和抗体阻断，研究明确Tbet和NKG2D信号通路是MHC Ia分子预激活Ib-CD8+ T细胞抗肿瘤免疫功能的关键通路。

肿瘤杀伤性MHC Ib限制性CD8+ T细胞在肿瘤部位克隆扩增

该研究首次揭示Ib-CD8+ T细胞强而高效的肿瘤杀伤功能，不仅拓展了CD8+ T细胞抗肿瘤免疫应答特性的理解，同时为开发以Ib-CD8+ T细胞为基础的肿瘤免疫治疗策略奠定了扎实基础。

中国科学院上海营养与健康研究所博士后李清、林良宇为该论文的共同第一作者。中国科学院上海营养与健康研究所王莹研究员、时玉舫研究员为论文的共同通讯作者。

2023年8月10日，中国科学院上海营养与健康研究所王莹团队与时玉舫团队合作，在 Nature Metabolism 期刊发表了题为：Glycolytic neutrophils accrued in the spleen compromise anti-tumour T cell immunity in breast cancer 的研究论文。

该研究揭示了乳腺癌进展中脾脏嗜中性粒细胞竞争性消耗葡萄糖，借以PKM2影响STAT5磷酸化，从而抑制T细胞抗肿瘤免疫应答的新机制。

乳腺癌病理进程中，脾脏嗜中性粒细胞的聚集通过剥夺葡萄糖，借以PKM2-STAT5通路削弱T细胞抗肿瘤免疫应答

该研究揭示了嗜中性粒细胞调控脾脏代谢微环境，抑制T细胞抗肿瘤免疫应答的新机制，为理解嗜中性粒细胞与T细胞的相互作用远程调控乳腺癌发生与发展提供了崭新视角。

中国科学院上海营养与健康研究所博士王瑜、博士研究生徐慕晗为该论文共同第一作者。中国科学院上海营养与健康研究所王莹研究员、时玉舫研究员为论文共同通讯作者。