Nature：揭示肿瘤释放的细胞外囊泡和颗粒引发肝脏代谢功能异常机制

在一项新的研究中，来自美国威尔康奈尔医学院的研究人员发现癌症经常向血液中释放分子，对肝脏产生病理改变，使得它进入炎症状态，导致脂肪堆积，损害肝脏正常的排毒功能。这一发现揭示了癌症更隐蔽的生存机制之一，并提出了检测和逆转这一过程的新测试和药物的可能性。相关研究结果于2023年5月24日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Tumour extracellular vesicles and particles induce liver metabolic dysfunction”。

具体而言，这些作者发现，在肝脏外生长的多种类型的肿瘤通过分泌含有脂肪酸的细胞外囊泡和颗粒（extracellular vesicles and particle, EVP），可以远程将肝脏重编程为类似于脂肪肝的状态。他们在癌症的动物模型和人类癌症患者的肝脏中发现了这个过程的证据。

论文共同通讯作者、威尔康奈尔医学院小儿心脏病学教授David Lyden博士说，“我们的发现表明，肿瘤可以导致包括肝脏疾病在内的重大系统性并发症，而且还表明这些并发症可以通过未来的治疗来解决。”

在过去的二十年里，Lyden和他的研究团队一直在研究癌症的全身影响。这些影响反映了癌症用来确保其生存和加速其进展的特定策略。例如，在他们于2015年发表的一项研究中，Lyden团队发现胰腺癌分泌的分子被包裹在细胞外囊泡中，这些囊泡通过血液流动，被肝脏摄取，并使该器官准备好支持新的、转移性肿瘤的生长。

在这项新的研究中，这些作者发现了一系列由远处的癌细胞引起的不同的肝脏变化，他们在骨癌、皮肤癌和乳腺癌的动物模型中观察到这些癌细胞转移到其他器官，但没有转移到肝脏。他们的关键发现是，这些肿瘤诱导脂肪分子在肝细胞中积累，从而以一种类似于肥胖和酒精相关疾病（即脂肪肝）的方式重编程肝脏。

这些作者还观察到经过重编程的肝脏有高水平的炎症，其标志是肿瘤坏死因子-α (TNF-α)水平升高，以及称为细胞色素P450的药物代谢酶水平低，细胞色素P450可以分解潜在的有毒分子，包括许多药物分子。观察到的细胞色素P450水平的降低可能解释了为什么癌症患者随着病情的进展往往对化疗和其他药物的耐受性降低。

他们将这种肝脏重编程追溯到远处肿瘤释放的EVP，这些EVP携带脂肪酸，特别是棕榈酸（palmitic acid）。当被称为库普弗细胞（Kupffer cell）的肝脏驻留免疫细胞摄取时，携带的脂肪酸引发了TNF-α的产生，从而推动脂肪肝的形成。

远处原发性肿瘤诱导肝脏代谢功能障碍。图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06114-4。

尽管这些作者在研究中主要使用了癌症的动物模型，但他们在新诊断的胰腺癌患者的肝脏中观察到类似的变化，这些患者后来出现了非肝脏转移。

论文共同第一作者、Lyden实验室博士后Gang Wang说，“我们更引人注目的观察之一是，这种由EVP诱导的脂肪肝并没有与肝转移同时发生，这表明引发脂肪肝和为肝转移做准备是癌症用来操纵肝功能的不同策略。”

这些作者猜测，脂肪肝在一定程度上是通过将肝脏变成基于脂质的能量来源来推动癌症的生长而使癌症受益。

论文共同第一作者、威尔康奈尔医学院胃肠病学与肝病学部门的Robert Schwartz博士说，“我们在肝细胞中不仅看到了脂肪的异常积累，而且还看到了脂质的正常处理方式的转变，因此，正在产生的脂质对癌症更有利。”

这可能不是癌症从这种肝脏改变中获得的唯一好处。论文共同第一作者、威尔康奈尔医学院儿科细胞与发育生物学助理教授Haiying Zhang说，“还有一些参与免疫细胞功能的关键分子，但它们的生产在这些脂肪肝中被改变，这提示着这种情形也可能削弱了抗肿瘤免疫力。”

这些作者能够通过实施诸如阻断肿瘤EVP释放、抑制棕榈酸包装到肿瘤EVP中、抑制TNF-α活性或消除实验动物模型中的库普弗细胞等策略来减轻肿瘤对肝脏的这些系统性影响。

他们正在进一步探究在人类患者身上实施这些策略的可能性，这有可能阻止肿瘤对肝脏的这些远程影响，并探索利用检测血液中循环的肿瘤EVP中的棕榈酸作为晚期癌症的潜在警告信号的可能性。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Gang Wang et al. Tumour extracellular vesicles and particles induce liver metabolic dysfunction. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06114-4.