《自然·免疫学》：科学家首次发现，小胶质细胞见血恶变，促进阿尔茨海默病等神经疾病进展！

大脑和血液之间存在着一道特殊的屏障，称为血脑屏障，由血管内皮细胞和神经胶质细胞紧密连接而成，起着保护和维护大脑稳态的重要作用。

通常情况下，血液中的蛋白会被血脑屏障拦截在大脑外，无法自由通过这堵结实的城墙。然而在炎症等特殊状态下，血脑屏障破坏，血液蛋白则会趁机通过屏障的间隙或损伤部位渗入大脑。

血液蛋白渗漏进大脑会捣什么乱，目前知之甚少。有研究表明，患有阿尔茨海默病和多发性硬化症等神经系统疾病的患者，在疾病早期时大脑便发生血液蛋白渗透，并且与预后较差相关[1]。因此，血液蛋白的侵入被认为是多种神经系统疾病的潜在因素。

近日，一篇发表在《自然·免疫学》期刊上的文章首次全面回答了这个问题，揭示渗入大脑的血液如何劫持大脑的免疫系统[2]。

美国格拉德斯通研究所的Katerina Akassoglou和她的同事们利用多基因组学技术分析发现，血液中的纤维蛋白能够激活小胶质细胞的氧化应激、神经变性相关基因的表达，诱导小胶质细胞功能转变为神经毒性，从而促进神经系统发生退行性变化和炎症反应。

论文首页截图

小胶质细胞是中枢神经系统中的主要免疫细胞，属于巨噬细胞，保卫大脑稳态，参与神经元的发育、突触形成和维持，清除代谢产物或有害垃圾等。

不过，小胶质细胞也会“黑化”。病理状态下，小胶质细胞发生异常激活会迫害大脑，引起氧化应激、炎症反应以及神经元变性，与阿尔茨海默病等神经退行性疾病，以及多发性硬化症等免疫介导的神经系统疾病的进展有关。

有哪些因素会导致小胶质细胞误入歧途，又该如何将小胶质细胞拉回正轨，是需要迫切解决的难题。

在之前的工作中，Katerina Akassoglou团队发现，血液中一种叫作纤维蛋白的凝血因子，可以激活小胶质细胞并促进小鼠的认知障碍[1]。可是纤维蛋白的意外到来究竟给小胶质细胞具体造成什么影响，尚有许多细节未知。这次，研究者们展开更加深入的探索。

右一，Katerina Akassoglou

首先，他们将不同类型的血浆输送到小鼠的大脑中，以观察血液中不同成分对小胶质细胞的作用，并利用多组学技术分析其对小胶质细胞转录组的影响。对照组为野生型血浆，实验组为缺乏特定蛋白质的血浆。

分析结果显示，野生型血浆的侵入引起小鼠大脑小胶质细胞发生广泛的转录组学变化，包括与氧化应激、细胞周期等相关的基因。将对照组和各个实验组进行对比后发现，纤维蛋白是血液中诱导小胶质细胞激活和疾病相关转录特征的关键调节因子，缺乏纤维蛋白的血浆无法引起相似的转录组变化。

缺乏纤维蛋白的血浆进入小鼠大脑后，对小胶质细胞的转录组学影响

研究者们还使用单细胞RNA测序、磷酸化蛋白质组学等技术进一步表明，不同的血液蛋白会诱导小胶质细胞不同的基因表达和信号转导特征。换句话说，血液中的蛋白质对小胶质细胞的调控具有特异性，以多种分子机制影响小胶质细胞的功能和大脑疾病进展。

纤维蛋白和补体iC3b诱导不同的磷酸化事件和激酶活性

看来，血液中的纤维蛋白蒙混进入大脑后，确实是对大脑的免疫卫士小胶质细胞做了些奇怪的思想工作。

为了解纤维蛋白在神经系统疾病进展中都是怎么指挥小胶质细胞干坏事的，研究者们利用阿尔茨海默病小鼠模型和多发性硬化症小鼠模型进行调查。

结果发现，小胶质细胞能够成功黑化，纤维蛋白是必要因素。

在这两种神经系统疾病模型中，纤维蛋白与补体iC3b相互作用，不同程度激活了小胶质细胞中参与调节氧化应激、脂质代谢、神经变性的基因表达，包括Apoe基因。这使得小胶质细胞从原本的神经保护功能转变为神经毒性，进而引发神经系统的炎症反应、脱髓鞘、轴突损伤等病理改变。

淀粉样斑块周围的Apoe基因表达和小胶质细胞发现氧化应激依赖于纤维蛋白的存在

另外，研究者们将以上两种小鼠模型进行比较发现，阿尔茨海默病和多发性硬化症病理下的小胶质细胞虽然都发生氧化应激反应，但相关基因表达特征并不一致，不过也有一部分重叠。

这说明，神经退行性疾病和自身免疫诱导的神经系统疾病之间，在一定程度上共享由纤维蛋白介导的先天免疫反应机制。

两种神经系统疾病模型中的小胶质细胞，有一些相同之处

总体来说，Katerina Akassoglou和她的同事们首次揭示血液穿过血脑屏障渗漏后对大脑免疫系统带来了哪些影响，表明不同血液蛋白对小胶质蛋白的调控具有特异性。其中，纤维蛋白通过调控小胶质细胞的基因表达模式，诱导其转变为具有神经毒性的小胶质细胞，推动阿尔茨海默病和多发性硬化症的进展。

这项研究结果表明，通过针对纤维蛋白进行靶向治疗，可以有选择性地抑制“有害”小胶质细胞的功能，而不影响其正常的保护功能，从而帮助神经系统免受损伤。这为神经系统疾病的研究提供了重要线索，也为治疗策略提供了新的方向。