EHJ | 复旦大学葛均波/翁鑫宇发现心肌梗死驱动单核细胞的训练免疫，加速动脉粥样硬化

复旦大学葛均波及翁鑫宇共同通讯（第一作者董正）在European Heart Journal在线发表题为“Myocardial infarction drives trained immunity of monocytes, accelerating atherosclerosis”的研究论文，该研究证明心肌梗死驱动单核细胞的训练免疫（trained immunity），加速动脉粥样硬化。在MI和IR小鼠中，暴露于HFD或氧化低密度脂蛋白(oxLDL)刺激后，血液单核细胞和骨髓源性巨噬细胞表现出脾脏酪氨酸激酶(SYK)、赖氨酸甲基转移酶5A (KMT5A)和CCHC型锌指核酸结合蛋白(CNBP)表达升高。

MI诱导的训练免疫可通过骨髓移植传播，加速初代受者的动脉粥样硬化。KMT5A特异性地将组蛋白H4的Lys20单甲基化(H4K20me)募集到SYK的基因体上，并与CNBP协同反激活SYK。体内小干扰RNA (siRNA)抑制KMT5A或CNBP可能减缓心肌梗死后动脉粥样硬化。6-羟多巴胺去交感神经能减少心肌梗死后动脉粥样硬化和炎症。ST段抬高型心肌梗死(STEMI)晚期冠状动脉病变患者的经典单核细胞表达更高的SYK和KMT5A基因水平。这些发现强调了单核细胞训练免疫在心肌梗死后加速动脉粥样硬化中的关键作用，这意味着血液经典单核细胞中的SYK可能是STEMI患者动脉粥样硬化进展的预测因素。

尽管由于心血管医学技术的进步，越来越多的急性心肌梗死(MI)患者得到了及时有效的治疗，但心肌梗死后动脉粥样硬化相关血管事件复发的高风险仍持续多年。先前的研究已经证实，在心肌梗死、下肢缺血或中风等缺血事件后，动脉狭窄伴动脉粥样硬化作为潜在病理过程的发生率显著增加。动脉粥样硬化是一种以脂质和免疫细胞在血管内膜逐渐积聚，导致动脉粥样硬化形成为特征的病理过程在这个过程中，单核细胞和巨噬细胞在浸润到动脉病变后起着至关重要的作用。

目前的临床研究也表明，调节单核细胞的表型可以减轻动脉粥样硬化及其临床并发症在小鼠中，心肌梗死通过刺激骨髓(BM)肾上腺素能受体加速动脉粥样硬化的进展，从而驱动单核细胞进入循环，进而促进动脉粥样硬化的发生。虽然单核细胞的循环寿命约为一周，但心肌梗死后动脉粥样硬化复发的风险可持续数年甚至数十年，其中的机制尚不完全清楚。

最近，有研究表明，先天免疫细胞保留了先前暴露于微生物或炎症损伤的记忆，使它们能够对未来遇到相同或不相关的刺激产生更强的反应。这种被称为“训练免疫”的现象受到表观遗传机制和代谢重编程的强烈调节，这可能导致先天免疫细胞持久的促炎表型。在病理条件下，慢性炎症性疾病可以通过训练免疫增加对另一种炎症引发疾病的易感性。例如，来自牙周炎患者或实验性牙周炎模型小鼠的单核细胞受到适应性不良的脑卒中介导的免疫过程的训练，从而促进骨关节炎的发生。

机理模式图（图源自European Heart Journal ）

经过训练的免疫力也会促进动脉粥样硬化的发生和发展先前的研究表明，抗炎疗法可以降低复发性心血管事件。该发现缺血后小鼠经历了明显的免疫训练，激活全身炎症，并通过赖氨酸甲基转移酶5A (KMT5A)和cchc型锌指核酸结合蛋白(CNBP)在单核细胞中增加SYK(脾酪氨酸激酶)的表达。这些发现在从人外周血中提取的经典单核细胞中得到进一步验证。该研究证实单核细胞的免疫训练加速心肌梗死后动脉粥样硬化，单核细胞中的SYK可能是预防心肌梗死后动脉粥样硬化进展的分子靶点。