Adv Sci：东华大学等研究团队从单细胞图谱造出“修伤口”囊泡
来源：iNature 2026-10-21 17:18
本研究构建了一套从细胞图谱到治疗方案的研究框架，利用疾病相关中性粒细胞表型指导胞外囊泡工程化改造，整合补体调控、免疫重编程与生物材料递送，用于糖尿病创面修复。
糖尿病创面的特点是持续性炎症与免疫消退障碍，但将单细胞图谱转化为合理的免疫调控治疗策略的临床转化工作仍然有限。
2026年10月15日，东华大学Wu Jinglei、上海市第六人民医院马昕共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为Atlas-Guided CD55-Enriched Neutrophil Extracellular Vesicles for Complement–Macrophage Modulation in Diabetic Wounds的研究论文。
本研究整合糖尿病创面单细胞转录组数据集，鉴定出一类高表达分化簇55（CD55）的中性粒细胞亚群，该亚群具备补体调控与修复相关特征。基于该图谱获得的特征，在高糖与脂多糖刺激条件下制备富含CD55的活化中性粒细胞来源胞外囊泡（aNEVs），并将其载入微生物转谷氨酰胺酶交联明胶水凝胶，实现局部递送与蛋白酶敏感型基质重塑。
所得明胶/aNEV复合水凝胶（Gel/aNEV）可抑制补体相关炎症信号、C3a生成、氧化应激以及促炎细胞因子表达，同时促进巨噬细胞向修复型重编程与内皮细胞迁移。在糖尿病创面模型中，单次施用Gel/aNEV即可加速创面愈合，促进血管生成、胶原重塑与组织再生。转录组‑蛋白质组联合分析进一步揭示补体、炎症、氧化还原、细胞外基质以及再生相关通路发生协同改变，印证多组分治疗模型。
综上，本研究构建了一套从细胞图谱到治疗方案的研究框架，利用疾病相关中性粒细胞表型指导胞外囊泡工程化改造，整合补体调控、免疫重编程与生物材料递送，用于糖尿病创面修复。
慢性创面以糖尿病足溃疡（DFUs）为典型代表，属于免疫消退失败状态，持续的炎症放大效应压倒机体自身修复程序。单细胞转录组学极大推动了对慢性创面细胞异质性的认识，但将疾病相关细胞状态转化为可落地的治疗方案仍存在挑战。要打通这一“从细胞图谱到治疗”的鸿沟，研究策略不能仅停留在细胞图谱描述层面，还需挖掘可在规模化无细胞治疗体系中复现的分子程序。
中性粒细胞是这种炎症无法消退状态的核心参与者，同时具备很强的功能可塑性。重要的是，中性粒细胞并非全部发挥致病作用；在特定环境下，中性粒细胞可获得调控与修复功能。中性粒细胞来源胞外囊泡（NEVs）作为无细胞载体，能够传递多种生物活性信号。
已有研究报道，衰老中性粒细胞可释放分化簇55（CD55）阳性的大型囊泡（LAND-Vs，粒径＞1微米），依靠膜结合型CD55抑制补体激活。但LAND-Vs的产生依赖衰老中性粒细胞，且其粒径较大，组织分布受限；而直接游离施用的小型NEVs则易被快速清除，在创面留存时间短。
其他细胞来源的胞外囊泡（EV）疗法也印证了无细胞手段用于创面免疫调控的潜力。在此背景下，中性粒细胞来源囊泡独具优势，可同时搭载囊泡内免疫调控组分与膜表面补体调控分子。因此，本研究采用一种“变废为宝”的免疫工程思路：解析疾病相关中性粒细胞程序，并将其改造作为治疗蓝图，而不是单纯抑制中性粒细胞。
基于单细胞鉴定得到的高CD55表达C2型中性粒细胞状态，本研究采用高糖联合脂多糖（HG+LPS）处理，制备富含补体调控与免疫调控特征的活化中性粒细胞来源胞外囊泡（aNEVs）。该设计将膜结合CD55以及Ltf等囊泡内容物视作多组分免疫调控体系的互补成分，而不是将治疗效应简单归因于单一囊泡组分。
多组学整合：对比单细胞衍生特征与组织块水平转录应答（摘自Advanced Science ）
有效的局部递送仍是EV创面治疗的主要瓶颈，游离囊泡易被酶降解、被渗出液冲失，在渗出型创面中留存不足。为解决该问题，本研究将aNEVs载入微生物转谷氨酰胺酶交联明胶水凝胶（mTG-Gel）。
mTG介导的交联反应可在温和生理条件下完成，不会使用可能破坏敏感囊泡组分的剧烈化学处理；同时明胶本身可被蛋白酶降解，在富含蛋白酶的创面微环境中能够实现基质渐进式重塑。因此，Gel/aNEV体系将基于细胞图谱的中性粒细胞表型工程化、EV局部留存、补体调控以及巨噬细胞免疫调控整合在一套无细胞系统中。
本研究进一步考察HG+LPS处理的中性粒细胞与图谱来源C2分子程序之间的对应关系，表征创面相关条件下水凝胶中aNEVs的装载与释放规律，并探究补体相关通路与囊泡内容物相关信号在糖尿病创面修复中的协同作用。
参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.78320
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